於亭 宋繼科 畢宏生 解孝鋒

近視已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，近視患病率日趨增高。預(yù)計(jì)到2050年，近視患病率將達(dá)40.8%，高度近視患病率將高達(dá)9.8%，中國(guó)人的近視患病率更位居首位[1]。目前近視發(fā)病機(jī)制尚不明確，近視的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中飲食因素很少受到關(guān)注[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)，飲食因素在兒童及青少年近視的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人們逐漸傾向于高糖和高脂的飲食模式，人均食糖水平逐年提高。高糖已成為近視的危險(xiǎn)因素之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高糖攝入會(huì)直接影響體內(nèi)血糖、胰島素、胰高血糖素水平[3]，從而影響多元醇途徑、胰高血糖素信號(hào)通路和胰島素信號(hào)通路?；蚴怯捎陂L(zhǎng)期的高糖攝入導(dǎo)致機(jī)體胰島素敏感性下降，產(chǎn)生慢性高胰島素血癥，介導(dǎo)游離胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)升高，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3,IGFBP-3)降低[3],從而影響JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3)、視黃酸信號(hào)通路。另外，糖代謝消耗維生素B1輔酶硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPP)間接影響乙酰膽堿信號(hào)通路[5]。本文將就高糖與近視相關(guān)信號(hào)通路關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 多元醇通路

多元醇通路，是指被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，導(dǎo)致細(xì)胞生理功能障礙。Huntjens等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)激活晶狀體中的多元醇通路。晶狀體膜對(duì)葡萄糖是可滲透的，但對(duì)山梨醇是相對(duì)不可滲透的，化合物會(huì)在晶狀體積聚，導(dǎo)致晶狀體中山梨醇的增加，與房水流入并行，導(dǎo)致晶狀體腫脹，使晶狀體過(guò)度水合，導(dǎo)致晶狀體曲率增加和誘發(fā)屈光性近視[7]。Okamoto等[8]和Sonmez等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制患者血糖之后，屈光度向遠(yuǎn)視方向移動(dòng)，屈光變化與血漿葡萄糖濃度的大小呈顯著正相關(guān)。提示長(zhǎng)期的高糖攝入造成體內(nèi)血糖水平升高，可能通過(guò)激活晶狀體多元醇通路而參與屈光性近視。但是Giusti[10]和Furushima等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制患者血糖之后，屈光向近視方向移動(dòng)，屈光變化與血漿葡萄糖水平呈顯著正相關(guān)。而Wiemer等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平與屈光度無(wú)關(guān)。因此，糖代謝通過(guò)血糖水平激活晶狀體多元醇通路參與屈光性近視的關(guān)系還需進(jìn)一步探究。

2 乙酰膽堿信號(hào)通路

乙酰膽堿是最早被確定的一種神經(jīng)遞質(zhì)，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下合成。合成的乙酰膽堿儲(chǔ)存于突觸前膽堿能神經(jīng)末梢，釋放到突觸間隙的乙酰膽堿主要由膽堿酯酶水解失活。乙酰膽堿通過(guò)與膽堿能受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，膽堿能受體分為毒蕈堿樣膽堿能受體(M受體)和煙堿樣膽堿能受體(N受體)[13]。日本有報(bào)道稱隨著有機(jī)磷農(nóng)藥的使用增多，近視率會(huì)增加[14]。而阿托品是治療有機(jī)磷農(nóng)藥的核心[15]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證明，阿托品可作為M受體非選擇性拮抗劑阻止近視眼軸增長(zhǎng)[16]。但是其對(duì)近視的具體作用機(jī)制并不明確。

糖代謝途徑中需要TTP參與,TTP作為轉(zhuǎn)酮醇酶、丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶的輔酶，參與糖代謝中的戊糖磷酸途徑、丙酮酸氧化脫羧、三羧酸循環(huán)[17]。TPP作為丙酮酸脫氫酶的輔酶，其含量減少會(huì)降低乙酰膽堿水平[5]。另外，TTP也可以抑制膽堿酯酶活性影響乙酰膽堿水平。提示長(zhǎng)期高糖攝入導(dǎo)致體內(nèi)糖代謝消耗大量TTP，TTP水平降低會(huì)影響乙酰膽堿水平。因此，糖代謝可能通過(guò)消耗TTP參與乙酰膽堿信號(hào)通路誘發(fā)軸性近視。

3 高胰島素血癥介導(dǎo)近視相關(guān)信號(hào)通路

長(zhǎng)期精制糖類和高血糖負(fù)荷碳水化合物的消耗有可能促進(jìn)血漿葡萄糖、胰島素和血清三酰甘油水平的慢性升高，引起外周胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥。高胰島素血癥會(huì)長(zhǎng)期抑制肝臟合成IGFBP-1，從而增加游離IGF-1，促進(jìn)細(xì)胞、組織的生長(zhǎng)。此外，生長(zhǎng)激素水平由于游離IGF-1的負(fù)反饋而下降，導(dǎo)致IGFBP-3減少，IGFBP-3減少可通過(guò)其對(duì)視黃酸信號(hào)通路的影響進(jìn)一步促進(jìn)組織生長(zhǎng)[3]。

3.1 胰島素PI3K/AKT信號(hào)通路胰島素是由胰島B細(xì)胞分泌的體內(nèi)唯一的降血糖激素，其分泌受血糖、胰高血糖素等影響。胰島素通過(guò)與胰島素受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)糖原合成達(dá)到血糖動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)組織、細(xì)胞增殖及遷移[18]。胰島素的2種主要傳導(dǎo)途徑包括磷脂酰肌醇、激酶(PI3K)/AKT途徑以及酪氨酸蛋白激酶-Ras-有絲分裂原激活蛋白激酶(TPK -Ras -MAPK)途徑。

目前已經(jīng)證實(shí)長(zhǎng)期高糖攝入會(huì)導(dǎo)致胰島素水平升高產(chǎn)生慢性高胰島素血癥[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常雞眼玻璃體內(nèi)注射胰島素會(huì)促進(jìn)眼球伸長(zhǎng)[19-21]。Penha等[22]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在小雞玻璃體內(nèi)注射胰島素，PI3K/AKT途徑在負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼中被激活，并且PI3K抑制劑會(huì)抑制負(fù)透鏡雞眼中胰島素的作用。提示胰島素PI3K信號(hào)通路與近視相關(guān)。鄒悅[23]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素體外培養(yǎng)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞，能夠激活胰島素受體并通過(guò)胰島素PI3K/AKT途徑促進(jìn)RPE細(xì)胞增殖及合成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2(transforming growth factor-β2,TGF-β2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)。提示胰島素可能通過(guò)PI3K/AKT途徑信號(hào)通路調(diào)控TGF-β2、MMP-2等信號(hào)因子參與近視。因此，糖代謝可能通過(guò)激活胰島素PI3K信號(hào)通路參與軸性近視。

3.2 IGF-1和STAT3信號(hào)通路IGF-1和STAT3信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡的重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路。長(zhǎng)期高糖攝入造成的高胰島素血癥，會(huì)導(dǎo)致外周組織中游離的IGF-1升高[23]。IGF-1是通過(guò)與細(xì)胞表面的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin like growth factor 1 receptor,IGF-1R)結(jié)合,激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮主要生理作用。田軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在豚鼠形覺剝奪眼中IGF-1mRNA在RPE和脈絡(luò)膜中表達(dá)升高。Penha等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在雞眼負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼中IGF-1R mRNA在脈絡(luò)膜和鞏膜中表達(dá)上調(diào)。鄧志宏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在豚鼠形覺剝奪眼中玻璃體內(nèi)注射IGF-1R 反義核苷酸，后極部視網(wǎng)膜 IGF-1R mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)均明顯下調(diào)，可以抑制近視發(fā)展。在臨床上，也證實(shí)了近視兒童血清IGF-1水平高于健康兒童[27]。并且，研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中IGF-1基因部分位點(diǎn)與高度近視顯著相關(guān)[28]，提示IGF-1會(huì)加速近視的發(fā)展。此外，朱子誠(chéng)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1誘導(dǎo)體外培養(yǎng)豚鼠鞏膜成纖維細(xì)胞后，可以激活STAT3信號(hào)。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠形態(tài)剝奪眼中激活I(lǐng)GF-1的同時(shí)，STAT3和MMP-2的表達(dá)也會(huì)上調(diào)。這些研究結(jié)果表明STAT3信號(hào)通路可能是IGF-1調(diào)控鞏膜MMP-2影響鞏膜重塑促進(jìn)近視發(fā)生發(fā)展的中間通路。但其具體的調(diào)控途徑還需進(jìn)一步研究。因此，高糖攝入可能通過(guò)高胰島素血癥升高IGF-1水平，由IGF-1介導(dǎo)STAT3信號(hào)通路，調(diào)控鞏膜MMP-2影響鞏膜重塑參與近視的發(fā)生發(fā)展。

3.3 IGFBP-3和視黃酸信號(hào)通路視黃酸是維生素A代謝的一種產(chǎn)物，通過(guò)細(xì)胞核內(nèi)的受體(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和 RXRγ)結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[31]。McFadden等[32]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)豚鼠反復(fù)喂食視黃酸會(huì)導(dǎo)致眼軸增長(zhǎng)。Bitzer等[33]研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸合成酶抑制劑對(duì)小雞形覺剝奪眼具有明顯的抑制作用，推測(cè)視黃酸與近視相關(guān)。其中RXR能與其他配體結(jié)合形成同源二聚體或異質(zhì)二聚體，結(jié)合位于靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的視黃酸反應(yīng)元件來(lái)激活下游基因轉(zhuǎn)錄，其功能是限制許多細(xì)胞類型的生長(zhǎng)[34]。Kastner等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RXRa的突變可導(dǎo)致小鼠眼瞼、角膜和鞏膜的發(fā)育不全。這些研究結(jié)果提示RXRa在眼睛發(fā)育過(guò)程中起作用。劉懋[35]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠形覺剝奪剝奪眼較正常眼鞏膜RXRa及Ⅰ型膠原mRNA水平下降，并且條件性敲除小鼠鞏膜RXRα 4周后，屈光度向近視方向偏移，表明RXRα參與近視的發(fā)生發(fā)展。Liu等[34]已經(jīng)確定IGFBP-3是RXRα的配體，是IGFBP-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用所必需的。長(zhǎng)期高糖攝入造成的高胰島素血癥，會(huì)導(dǎo)致外周組織中游離的IGFBP-3減少[3]，降低身體天然類視黃醇活化基因的有效性即限制各種組織中的上皮細(xì)胞增殖。提示高糖攝入可能通過(guò)高胰島素血癥降低IGFBP-3水平，介導(dǎo)視黃酸信號(hào)通路參與軸性近視的發(fā)生發(fā)展。

4 胰高血糖素信號(hào)通路

胰高血糖素與胰島素的作用相反，是胰島A細(xì)胞分泌的一種升高血糖的激素，具有促進(jìn)糖原分解和糖異生來(lái)維持血糖平衡的作用。胰高血糖素通過(guò)與胰高血糖素受體結(jié)合，激活下游通路，發(fā)揮生理作用[23]。長(zhǎng)期高糖攝入造成體內(nèi)血糖較高時(shí)，會(huì)抑制胰高血糖素的分泌。Vessey等[36]研究發(fā)現(xiàn),向小雞形覺剝奪眼玻璃體中注射胰高血糖素能夠延緩眼軸的伸長(zhǎng),增加脈絡(luò)膜的厚度,抑制近視的發(fā)展。Buck等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在小雞負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼視網(wǎng)膜中，胰高血糖素mRNA初始上調(diào)，然后顯著下調(diào)。Feldkaemper等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在小雞透鏡誘導(dǎo)眼中注射胰高血糖素激動(dòng)劑能夠抑制近視發(fā)展，且呈劑量依賴性。提示胰高血糖素與近視關(guān)系密切。

ZENK 是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的直接早期基因 (EGR) 家族的成員，Egr-1在禽類中被稱為ZENK，介導(dǎo)眼球生長(zhǎng)抑制信號(hào)[39]。Bitzer等[40]研究發(fā)現(xiàn),在小雞透鏡誘導(dǎo)眼中，表達(dá)胰高血糖素?zé)o長(zhǎng)突細(xì)胞的ZENK mRNA水平和小雞視網(wǎng)膜中ZENK免疫反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量隨著正透鏡的增加而增加，并且在用負(fù)透鏡后減少。Ashby等[41]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜ZENK與胰高血糖素原的表達(dá)在小雞近視誘導(dǎo)期均下調(diào)。Ashby等[42]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在豚鼠近視模型中，視網(wǎng)膜Egr-1 mRNA水平在近視誘導(dǎo)期顯著降低，在恢復(fù)期明顯升高。這些研究結(jié)果提示ZENK可能通過(guò)控制胰高血糖素的合成而參與近視的發(fā)生過(guò)程，但是其中的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。因此，糖代謝可能通過(guò)胰高血糖素信號(hào)通路誘發(fā)軸性近視。

5 結(jié)語(yǔ)

由于現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的改變，人均食糖消費(fèi)水平逐年提高，對(duì)于糖代謝的研究有助于加深對(duì)近視發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí),進(jìn)而可能有助于指導(dǎo)近視的干預(yù)和治療。但是糖代謝與近視發(fā)生發(fā)展的確切關(guān)系仍未完全闡明。如何利用其防治近視也將是今后研究的方向之一。