肖康 梁申芝 萬光明 王莉

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)已成為糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者視力喪失的主要原因[1]。DME的特點是由于血管滲透性的增加以及血-視網膜屏障功能被破壞，視網膜細胞內和細胞間液體大量積聚[2]。對于DME患者，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在異常的血管通透性方面起到了重要的調制作用[3]。目前，許多臨床研究已證實玻璃體內注射抗VEGF藥物可有效減輕DME病變程度，提高視力[4-6]。然而，仍有一部分頑固性DME患者對于雷珠單抗、貝伐單抗反應不明顯，甚至在多次治療后黃斑區(qū)水腫程度并未緩解[7-9]。阿柏西普是一種新型的抗VEGF藥物，已被美國FDA批準用于治療DME以及濕性黃斑變性等疾病。本研究主要探索阿柏西普治療頑固性DME的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年6月至2019年6月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科就診，先前接受過玻璃體內注射雷珠單抗治療，后轉為玻璃體內注射阿柏西普治療的頑固性DME患者30例(30眼)的臨床資料，進行回顧性分析。其中男16例，女14例，年齡43～67(55．33±7．23)歲；接受雷珠單抗治療次數為3～8(4.77±1.33)次，末次接受雷珠單抗治療至轉為阿柏西普治療的間隔時間為4～8周；初次雷珠單抗治療前最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)為(0.59±0.34)logMAR，轉為阿柏西普治療前BCVA為(0.61±0.26)logMAR。初次雷珠單抗治療前黃斑中心區(qū)厚度(central macular thickness，CMT)為(437.00±113.28)μm，轉為阿柏西普治療前CMT為(441.77±108.09)μm。納入標準：(1)經裂隙燈眼底檢查、黃斑區(qū)光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)和眼底血管造影檢查確診為頑固性DME；(2)在轉為阿柏西普治療前，患者接受過至少連續(xù)3次的固定時間間隔的雷珠單抗(0.5 mg)治療；(3)頑固性DME定義為患者在接受了至少連續(xù)3次的雷珠單抗治療后，其黃斑中心區(qū)水腫程度較初次雷珠單抗治療前并未降低甚至增加[10]；(4)患者年齡均大于18歲。排除標準：(1)轉為阿柏西普治療前的6個月內接受過除雷珠單抗外的其他玻璃體內治療或激光治療；(2)既往有其他眼病史，如年齡相關性黃斑變性、視網膜脫離、黃斑前膜、黃斑裂孔等；(3)既往行內眼手術者；(4)影響眼底檢查的屈光介質混濁，如角膜廣泛白斑等。本研究經過鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批。患者對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法告知患者及家屬治療目的、方法、可能發(fā)生的風險及并發(fā)癥后行玻璃體內注射阿柏西普治療。注藥前3 d以妥布霉素/地塞米松滴眼液滴眼，每天4次，治療前30 min沖洗淚道，并且復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，術前滴3次鹽酸奧布卡因滴眼液用于麻醉，充分沖洗結膜囊。手術室內按照內眼手術要求常規(guī)消毒鋪巾，距顳上方角膜緣后3.5 mm處睫狀體平坦部垂直于眼球進針，玻璃體內緩慢注射阿柏西普(德國拜耳醫(yī)藥公司)2 mg。無菌棉簽輕壓針口，涂氧氟沙星眼膏后覆蓋。術后6 d連續(xù)妥布霉素/地塞米松滴眼液滴眼，每天6次。

1.3 觀察指標治療前、治療后1個月時，測量BCVA、 CMT及眼壓并觀察有無并發(fā)癥(感染、交感性眼炎及視網膜脫離等)發(fā)生。用國際標準視力表檢查BCVA，換算為最小分辨角對數(logMAR)視力進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21．0統(tǒng)計學軟件分析數據，各項檢測指標均采用均數±標準差表示。治療前后的數據采用配對資料t檢驗進行比較，檢驗水準：α=0．05。

2 結果

2.1 治療前后CMT比較阿柏西普治療前患者CMT為(441.77±108.09)μm，阿柏西普治療后1個月時患者CMT為(354.47±83.93)μm，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。其中25眼CMT降低，3眼CMT保持不變，2眼CMT升高。

2.2 治療前后BCVA比較阿柏西普治療前患者BCVA為(0.61±0.26)logMAR,阿柏西普治療后1個月時患者BCVA為(0.51±0.19)logMAR，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.016)。其中20眼BCVA提高，7眼BCVA保持不變，3眼BCVA降低。

2.3 治療前后眼壓比較阿柏西普治療前患眼眼壓為(15.27±2.45)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg),阿柏西普治療后1個月時患眼眼壓為(15.57±2.12)mmHg，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 并發(fā)癥在轉為阿柏西普治療后的1個月內，所有患眼均未發(fā)生眼內炎、視網膜裂孔、視網膜脫離等與治療相關的嚴重并發(fā)癥，亦未見全身不良反應的發(fā)生。

3 討論

盡管抗VEGF藥物在治療DME上取得了極佳的效果，但仍有部分患者療效不好。如何治療頑固性DME，是一個急需解決的問題[11]。本研究結果顯示，在短期內對于那些對雷珠單抗不應答的頑固性DME患者，轉為阿柏西普治療能減輕DME病變程度，提高BCVA。

阿柏西普是由人VEGF受體的結合區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結晶片段(Vc)融合而成的重組融合蛋白。其生物活性持久，抑制眼內VEGF-A的平均有效時間也較雷珠單抗長。據報道，對于視力為20/50及以下的DME患眼，阿柏西普較雷珠單抗及貝伐單抗更有助于視力的提高[12]。此外已有研究證明，對于耐雷珠單抗的患眼及難治性濕性黃斑變性的患眼，阿柏西普是一種有效的治療藥物[13]。因此，其對于難治性DME的作用受到了越來越多的關注。

本研究結果顯示，轉為阿柏西普治療后，患眼CMT較治療前降低，BCVA較治療前升高。這可能是由多種原因所致：首先，阿柏西普與VEGF-A的親和力是雷珠單抗的100多倍，而升高的VEGF-A水平會引起由VEGF受體2調節(jié)的血-視網膜內屏障的破壞，進一步導致DME的形成[14]。其次，不同于雷珠單抗，阿柏西普還與VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)受體相結合。PIGF在DR患者的玻璃體內顯著升高，且與DME的形成有著緊密的聯(lián)系。PIGF參與由VEGF受體1調節(jié)的RPE連接蛋白的破壞，引起血-視網膜外屏障的破壞，導致DME的形成[15]。此外，PIGF能間接激活VEGF受體2，引起血-視網膜內屏障的破壞[16]。與此同時，我們注意到一些患者盡管其CMT降低，但是相應的BCVA并未升高。這可能是長期的黃斑水腫引起的不可逆的視力損傷，也有可能是功能上的視力的提高滯后于形態(tài)上黃斑區(qū)水腫的減輕，在短期內并未顯現(xiàn)。

值得注意的是，DME的發(fā)病機制復雜，抗VEGF治療并不能抑制所有參與DME病理過程的炎癥因子及趨化因子。近期一些研究證實，玻璃體內注射糖皮質激素，如地塞米松植入劑、醋酸氟輕松能抑制炎癥因子的表達，減輕眼內病理炎癥性改變，對于頑固性DME患者治療有效。因此，抗VEGF聯(lián)合激素治療可能成為一種新的治療頑固性DME的方案。

作為一種新型抗VEGF藥物，阿柏西普的安全性已被大量研究證實，達到令人滿意的安全性水平，且與其他類型的抗VEGF藥物類似[17]。盡管最近有患有腎臟疾病的糖尿病患者在玻璃體內注射阿柏西普后出現(xiàn)腎功能下降，但其中的因果關系仍未完全明確，需進一步研究[18]。這也提示在對已有腎臟疾病患者進行抗VEGF眼內注射前需進行腎功能惡化風險的評估，且在用藥前后都要密切監(jiān)測腎功能。本研究在患者隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)眼部及全身相關并發(fā)癥。

綜上所述，對于頑固性DME，轉為阿柏西普治療能在短期內緩解黃斑區(qū)水腫程度，提高視力，是一種安全有效的措施。本研究的局限性在于回顧性的自身對照研究，且納入的研究例數較少、隨訪時間較短等因素會影響結果的準確性，其結論仍需多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照研究以及長期隨訪來驗證。