許領(lǐng)先 王晨光 蘇冠方

急性黃斑旁中心中層視網(wǎng)膜病變(paracentral acute middle maculopathy，PAMM)是一類以突發(fā)的旁中心暗點為特征的黃斑區(qū)中層視網(wǎng)膜病變，2013年由Sarraf等[1]首次提出并命名，其特點為突發(fā)的旁中心暗點及光學相干層析成像(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)上的內(nèi)核層(inner nuclear layer,INL)高反射條帶，多發(fā)生于有血管性疾病的年齡較大的男性,但也有發(fā)生于年輕健康女性的報道[2]。近年來隨著研究的不斷深入，研究者認為PAMM并不是一類獨立的視網(wǎng)膜疾病，而是一種與深層視網(wǎng)膜循環(huán)缺血有關(guān)的臨床表現(xiàn)，它可能和系統(tǒng)高危因素或血管性疾病有關(guān)，也可以單獨發(fā)生[3]。

1 臨床特征

1.1 臨床表現(xiàn)PAMM均呈突然性發(fā)病，主要癥狀為單眼或雙眼驟然出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的旁中心暗點，可伴視力下降。急性期眼底檢查和常規(guī)眼底照相可能無明顯異常，也可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)不同程度的灰白色病灶，隨病程進展，眼底逐漸恢復(fù)正常[1]。

1.2 輔助檢查

1.2.1 眼底熒光造影眼底熒光造影(fundus fluorescein angiography,FFA)在有些病例中可表現(xiàn)為病灶區(qū)域低熒光或充盈缺損[4]，而在多數(shù)病例中則無特征性改變，即便是在伴視網(wǎng)膜血管性疾病的患者中，也未發(fā)現(xiàn)與PAMM病灶有關(guān)的異常[1,5-6]。這可能是因為傳統(tǒng)的FFA主要是視網(wǎng)膜表層血管網(wǎng)(surface capillary plexus,SCP)顯影，而無法充分顯示視網(wǎng)膜中層毛細血管網(wǎng)(intermediate capillary plexus,ICP)和視網(wǎng)膜深層毛細血管網(wǎng)(deep capillary plexus,DCP)的形態(tài)和血流情況[7]。

1.2.2 眼底近紅外線眼底近紅外線(near-infrared reflectance image,NIR)對于識別急性期PAMM的病灶非常重要，特別是那些在眼底檢查、眼底照相或FFA上均未顯示異常的病例[8]。PAMM在NIR上表現(xiàn)為分布在旁中心凹區(qū)的界限清晰的灰黑色楔形病灶，其尖端指向中心凹區(qū)。也有部分病例呈圓形或花瓣形。隨著病程的推移，這些灰黑色的病灶逐漸消退[1]。

1.2.3 SD-OCT檢查急性期病灶相應(yīng)區(qū)域在SD-OCT上表現(xiàn)為外叢狀層(outer plexiform layer,OPL)與INL之間的條帶狀或斑片狀高反射病灶，延伸至INL全層。慢性期INL萎縮變薄[1]。

1.2.4 視野可能顯示出與病灶相對應(yīng)的旁中心暗點[9]。微視野檢查更能顯示出病灶相對應(yīng)的暗點[10]。

1.2.5 En face光學相干層析成像En face光學相干層析成像(en face optical coherence tomography，en face OCT)能顯示視網(wǎng)膜的各個層面，可以對PAMM病灶更清楚地顯示和定位，并為其發(fā)病機制的研究提供依據(jù)[11-12]。Sridhar等[10]根據(jù)en face OCT在INL分層上的病灶的形態(tài)學特征將PAMM分為3種類型:小動脈型(arteriolar)、球型(globular)和蕨型(fern-like)，并推測了各自可能的缺血機制。小動脈型表現(xiàn)為位于主要小動脈分布區(qū)域的條帶狀高反射病灶，推測可能與視網(wǎng)膜小動脈缺血有關(guān)。球型表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的更小的、卵圓形高反射病灶，可能與更小的視網(wǎng)膜終末小動脈、前毛細血管或毛細血管的遠端缺血有關(guān)。相反，蕨型都分布在小靜脈周圍，伴小動脈周圍的回避，多發(fā)生于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)的患者，在CRVO中,視網(wǎng)膜血液循環(huán)相對淤滯，越靠近靜脈端氧分壓越低，尤其在作為分水嶺區(qū)的ICP和DCP內(nèi)，所以可能導致了小靜脈周圍PAMM病灶的出現(xiàn)[5]。然而這3種類型并不是完全獨立或一成不變的。有研究者發(fā)現(xiàn)，在CRVO伴睫狀視網(wǎng)膜動脈阻塞的患者，可能同時表現(xiàn)球型和蕨型2種模式[13]。還有學者報道隨著缺血的進展，PAMM可由最初的蕨型發(fā)展為彌漫性球型[14]。

1.2.6 光學相干斷層掃描血流成像光學相干斷層掃描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)不僅可以清晰地顯示視網(wǎng)膜內(nèi)毛細血管網(wǎng)的層次及解剖結(jié)構(gòu)，定位缺血性損傷的層次，還可以進一步計算出客觀的血流密度來量化缺血的程度。

以往OCTA可以分別對SCP和DCP進行分層成像，但不易將ICP信號從DCP中區(qū)別開來[15]。研究認為，PAMM病變相應(yīng)區(qū)域的DCP在急性期血流信號可能相對正常或明顯減少[10,16]；在慢性期均表現(xiàn)為明顯減少或缺失[17-19]。SCP血流信號也可能有一定程度的減少，提示了雖然缺血主要發(fā)生在ICP和DCP，但視網(wǎng)膜3層毛細血管網(wǎng)并不是完全獨立的。近年來隨著OCTA的發(fā)展，陸續(xù)有學者采用新的算法或系統(tǒng)來分析PAMM，可以將ICP從DCP中分離出來，結(jié)果顯示，PAMM病灶的ICP和DCP血流信號均有減少[20-21]。

雖然OCTA對于分析PAMM的發(fā)病機制方面具有很多優(yōu)勢，但偽影、誤差、缺乏統(tǒng)一標準等因素可能會限制OCTA分析的準確性和特異性[22]。有研究者應(yīng)用en face OCTA觀察了1例慢性期的PAMM，顯示了在PAMM病灶上和與病灶無關(guān)的區(qū)域上均出現(xiàn)DCP血流的改變，因此對于OCTA結(jié)果的特異性仍需保持謹慎[23]。

2 診斷及鑒別診斷

PAMM的診斷主要依據(jù)典型癥狀、眼底NIR像及SD-OCT所見，但要注意與急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(acute macular neuroretinopathy,AMN)相鑒別。AMN是一種較為少見的，眼底表現(xiàn)為指向中心凹的楔形灰色病灶為特征，常引起單眼或者雙眼的急性旁中心暗點，但視力預(yù)后相對較好的黃斑疾病[24]。病灶相應(yīng)區(qū)域在SD-OCT上表現(xiàn)為OPL與外核層(outer nuclear layer,ONL)之間的高反射條帶，伴有橢圓體帶和嵌合體帶的破壞，隨后高反射消失，遺留下ONL永久變薄[25]。Sarraf等[1]首次提出PAMM時，認為PAMM是AMN的一種變體。他們根據(jù)SD-OCT的表現(xiàn)將AMN分為2種類型，把位于INL高反射條帶的PAMM定義為1型AMN，不累及外層視網(wǎng)膜；把ONL的損害定義為2型AMN，可同時累及外層視網(wǎng)膜。

隨后越來越多的研究認為二者是有著共同特征的2種不同的疾患[26]。首先，從累及人群和危險因素上看，二者均與病毒感染、血管收縮劑的暴露等因素有關(guān)，但PAMM更常見于老年患者，尤其是有系統(tǒng)高危因素的男性，也可能與視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞、視網(wǎng)膜血管炎等視網(wǎng)膜血管性疾病有關(guān)[5,27-28]。AMN的發(fā)生率更低，更常見于年輕女性，常伴有近期發(fā)熱、創(chuàng)傷、藥物誘發(fā)的高血壓或低血壓史。其次，從臨床特征來看，二者均會引起急性發(fā)作的持續(xù)性的旁中心暗點，在NIR上表現(xiàn)為灰黑色楔形病灶。但PAMM發(fā)生于中層視網(wǎng)膜，而AMN會累及外層視網(wǎng)膜[22]。再者，從發(fā)病機制來看，二者發(fā)病機制目前均不明確，但普遍認為PAMM與ICP和DCP缺血有關(guān)[22]，而AMN可能與眼動脈血流不足導致的DCP和脈絡(luò)膜的血流減少有關(guān)[29]。

3 發(fā)病機制

目前該病病因及發(fā)病機制尚不明確，最初認為與SCP缺血有關(guān)，認為創(chuàng)傷、失血、休克、擬交感神經(jīng)藥物的應(yīng)用等因素引起了SCP缺血，從而導致了PAMM的發(fā)生[1]。研究表明，PAMM與許多系統(tǒng)性高危因素和視網(wǎng)膜血管性疾病有關(guān)。并且最近應(yīng)用OCTA分析PAMM的研究顯示，ICP和DCP的血流信號有著不同程度的減少。因此目前多數(shù)研究認為PAMM與ICP和DCP缺血密切相關(guān)。

3.1 ICP、DCP缺血的解剖學因素在旁中心凹區(qū)存在3層毛細血管網(wǎng)，即SCP、ICP和DCP，分布在不同層次。SCP分布在神經(jīng)節(jié)細胞層，ICP和DCP分別位于INL的上方及下方，因此有學者推測PAMM的發(fā)生與ICP和DCP缺血有關(guān)[3,22]。其次，后極部視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)以旁生分支的方式從視網(wǎng)膜動脈的各級分支呈直角發(fā)出，所以需要較大的壓力，血液才能流入。因此，當主干的灌注壓降低時，首先缺血的便是后極部視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)[30]。此外，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜耗氧量最高，尤其是中層視網(wǎng)膜，主要由密集的脈絡(luò)膜血管供氧，但氧氣從脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜擴散的程度受視網(wǎng)膜厚度的限制，旁中心凹區(qū)視網(wǎng)膜較厚，所以表現(xiàn)更為明顯。另外，為保證最佳的光學透明性，旁中心凹區(qū)毛細血管的密度受到限制。綜上所述，旁中心凹區(qū)的中層視網(wǎng)膜一方面耗氧量高，另一方面供氧卻受到結(jié)構(gòu)限制，而且中層視網(wǎng)膜位于ICP和DCP分布區(qū)域的最末端，是血流灌注的分水嶺區(qū)，所以此處的INL可能更易受到ICP和DCP的缺血性損傷，從而導致PAMM的發(fā)生[22]。

3.2 系統(tǒng)性或視網(wǎng)膜血管性疾病理論上講，許多系統(tǒng)性疾病均可發(fā)生血管損傷，包括栓塞、炎癥、血管內(nèi)皮損傷。這些血管損傷可能導致視網(wǎng)膜毛細血管前微動脈閉塞，引起遠端毛細血管床無灌注，從而導致相應(yīng)區(qū)域的視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)缺血。Chen等[6]報道了9例PAMM，其中8例均伴有系統(tǒng)性疾病，包括糖尿病、高血壓、高血脂、鐮狀紅細胞貧血、上呼吸道感染等。此外，多種視網(wǎng)膜血管性疾病也可引起視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)即SCP、ICP或DCP缺血，從而引起不同程度的黃斑區(qū)梗死[31]。譬如視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞引起的視網(wǎng)膜缺血，可同時累及3層毛細血管網(wǎng)，也可能只累及易缺血的ICP和DCP。SCP缺血表現(xiàn)為棉絨斑,ICP和DCP缺血將導致PAMM的發(fā)生，也有學者將PAMM病灶描述為更深層次的棉絨斑[27]。Yu等[27]研究了40只視網(wǎng)膜動脈阻塞的患眼，其中22%出現(xiàn)單獨的ICP和DCP缺血的表現(xiàn)，即PAMM；78%同時存在3層毛細血管網(wǎng)缺血的改變，但其中ICP和DCP缺血主要分布在病灶中缺血程度相對較輕的邊緣，而非病灶中心，這進一步證實了ICP和DCP對缺血更為敏感。

3.3 缺血-再灌注損傷有研究認為PAMM的發(fā)生與缺血-再灌注損傷有關(guān)。缺血-再灌注損傷發(fā)生在組織一過性缺血后，血流重新灌注的情況下。再灌注雖限制了視網(wǎng)膜直接損傷的程度，但也伴隨著活性氧的過度生成、炎癥等發(fā)生，從而引起繼發(fā)性視網(wǎng)膜損傷[15]。Nakahara等[32]通過建立大鼠視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷模型的實驗證實缺血再灌注7～14 d后，功能性血管數(shù)量明顯減少，并且與SCP相比，血管的減少主要發(fā)生在DCP。Sridhar等[10]應(yīng)用OCTA分析了16例伴視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞的急性期PAMM，發(fā)現(xiàn)只有6例DCP灌注減少，而10例的DCP血流均正常。他們推測多數(shù)病例中視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)發(fā)生一過性的灌注不足，從而引起功能異常，但無結(jié)構(gòu)改變，所以急性期DCP血流正常，而慢性期由于缺血-再灌注損傷，發(fā)生了DCP減少和INL萎縮。

3.4 眼科手術(shù)最近陸續(xù)有研究報道PAMM還可能與眼科手術(shù)有關(guān)，Creese等[33]回顧性分析了10例白內(nèi)障患者術(shù)后第1天發(fā)生不明原因的視力下降，所有患者均證實有明顯的PAMM，其中6例伴有心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病。研究者考慮本組病例PAMM的發(fā)生與系統(tǒng)性疾病、術(shù)中眼壓升高、局部麻醉等因素有關(guān)。伴有系統(tǒng)性疾病的患者可能本就存在視網(wǎng)膜血流灌注不足，因而更易受到視網(wǎng)膜中央動脈痙攣或一過性阻塞的影響，在術(shù)中眼壓升高或局部麻醉引起眶壓升高時，視網(wǎng)膜動脈灌注更加不足，導致視網(wǎng)膜缺血的發(fā)生。Nakashima等[4]研究了395例首次行25G玻璃體切割術(shù)的增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的466眼，患者中有3.8%(15/395)發(fā)生PAMM，3例患者雙眼發(fā)病，統(tǒng)計學分析顯示女性和較年輕患者為本組病例發(fā)病的獨立危險因素。研究者推測其發(fā)病機制可能與血管痙攣、術(shù)中眼壓升高等因素有關(guān)。還有研究認為具有縮血管作用的局部麻醉藥物、含腎上腺素的眼內(nèi)灌注液等也為危險因素[34-35]。

4 罹患因素

PAMM可單獨發(fā)病，也可發(fā)生在多種缺血性視網(wǎng)膜疾病中，還可能與多種導致視網(wǎng)膜缺血的系統(tǒng)性危險因素和藥物的應(yīng)用有關(guān)，有時患者可同時具備兩種或多種罹患因素,推測可能是這些因素引起了小血管收縮，從而導致了ICP和DCP的缺血。

4.1 視網(wǎng)膜血管性疾病包括視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞[5,27-28]、糖尿病性視網(wǎng)膜病變[31]、高血壓性視網(wǎng)膜病變[22]以及視網(wǎng)膜血管炎[6]等。

4.2 其他相關(guān)眼科疾病包括開角型青光眼[5]、原發(fā)性先天性青光眼[36]、鳥槍彈樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[37]以及遠達性視網(wǎng)膜病變[22]等。

4.3 眼科手術(shù)包括超聲乳化白內(nèi)障抽吸術(shù)[33]、玻璃體切割術(shù)[4,34]以及翼狀胬肉切除術(shù)[35]等。

4.4 系統(tǒng)性危險因素包括病毒感染：上呼吸道感染后[38]、接種H1N1流感疫苗[6]、HIV感染[13]；心血管系統(tǒng)疾病：高血壓、高血脂[6]、心臟驟停[39]；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病[40]、特發(fā)性顱內(nèi)高壓[41]、偏頭痛[6]；自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡[31]、青少年皮肌炎[42]、原發(fā)性抗磷脂綜合征[43]；血液高凝狀態(tài)：妊娠[16,44]、脫水[10]；內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)疾?。禾悄虿?、鐮刀紅細胞型貧血[22]等因素。

4.5 藥物應(yīng)用PAMM發(fā)病前可有口服避孕藥[5]、咖啡因[1]、麻黃堿類藥物、血管加壓藥[6]等用藥史。

4.6 其他包括血管內(nèi)栓塞術(shù)[45]、美容填充[46]等。

5 治療及病情轉(zhuǎn)歸

PAMM目前尚無明確統(tǒng)一的治療方案，主要是針對原發(fā)血管性疾病和系統(tǒng)高危因素的診斷和處理[3]。國內(nèi)個案報道發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)口服皮質(zhì)激素、改善微循環(huán)的藥物治療后癥狀有所改善[47-48]。雖然病灶可以緩慢吸收，眼底表現(xiàn)無明顯異常，且患者主觀癥狀有不同程度的緩解，但視力最終能否提高仍有爭議，且最終會留下永久性的旁中心暗點，在SD-OCT上表現(xiàn)為INL萎縮變薄[49-50]。

6 小結(jié)

綜上所述，PAMM是一類少見的黃斑區(qū)中層視網(wǎng)膜病變，雖然具體發(fā)病機制尚未完全闡明，相信隨著技術(shù)手段的不斷進步，研究者對PAMM發(fā)病機制的理解將會更加深入。該病會導致永久性的旁中心暗點，因其眼底改變細微，且病灶容易消退，故臨床易漏診,應(yīng)值得眼科醫(yī)師予以關(guān)注。