張 穎

天津市靜海區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū) 301600

急性腦梗死主要是因?yàn)槟X部供血?jiǎng)用}發(fā)生粥樣硬化或者出現(xiàn)血栓，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄或者發(fā)生閉塞，腦組織由于缺氧而發(fā)生組織壞死；也可能是由于異常物體沿著血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入頸部動(dòng)脈或者腦動(dòng)脈，導(dǎo)致動(dòng)脈血管血流量驟降，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域的腦組織供血不足，而產(chǎn)生腦組織出現(xiàn)壞死[1]。急性腦梗死疾病具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快、危害嚴(yán)重等特點(diǎn)，因此對(duì)急性腦梗死患者采取及時(shí)有效的搶救措施對(duì)于保障患者的治療效果和預(yù)后具有重要意義[2]。目前，臨床急性腦梗死主要采用動(dòng)靜脈溶栓進(jìn)行治療，如果患者不存在溶栓禁忌證，通常會(huì)在6h內(nèi)對(duì)患者考慮動(dòng)靜脈溶栓治療方式。

1 急性腦梗死溶栓治療國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

目前國(guó)內(nèi)在急性腦梗死溶栓治療中主要采用尿激酶作為溶栓藥物，顧亮亮等[3]選取90例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，基于發(fā)病至治療時(shí)間的不同將其分為A、B兩組，每組45例患者，A組患者發(fā)病至治療時(shí)間為6h內(nèi)，B組患者發(fā)病至治療時(shí)間為6～12h，對(duì)兩組患者均采用尿激酶開展靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示A組患者的靜脈溶栓治療效果更顯著，可有效改善患者的神經(jīng)功能及日常生活能力，并指出尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的作用機(jī)制很可能與降低患者的TNF-α、D-D、S-100β及NO水平密切相關(guān)。農(nóng)媛等[4]以129例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，均采用尿激酶靜脈溶栓方式進(jìn)行治療，基于治療效果將這129例患者分為有效組和無(wú)效組，研究結(jié)果顯示患者發(fā)病至溶栓治療之間的時(shí)間越長(zhǎng)尿激酶靜脈溶栓治療效果越差，合并糖尿病及動(dòng)脈狹窄或閉塞的患者尿激酶靜脈溶栓治療效果較差。

國(guó)際上關(guān)于急性腦梗死溶栓治療更建議采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，關(guān)于該溶栓藥物國(guó)內(nèi)也開展了大量的研究工作，并取得了一些認(rèn)識(shí)。李碧波等[5]對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5h內(nèi)的急性腦梗死患者分別給予尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療安全有效。張文華等[6]以37例急性腦梗死患者為研究對(duì)象分析了不同時(shí)間窗阿替普酶的溶栓治療效果，結(jié)果顯示在患者發(fā)病時(shí)間4.5～7.0h內(nèi)開展阿替普酶靜脈溶栓治療最為安全有效。鄒永周[7]對(duì)80例急性腦梗死患者開展了回顧性分析，將其基于治療方式的不同分為兩組，對(duì)照組采用低劑量的尿激酶進(jìn)行溶栓治療，觀察組患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示觀察組患者在NIHSS評(píng)分、改良Rankin評(píng)分、BI評(píng)分、治療有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率方面均優(yōu)于對(duì)照組患者，表明對(duì)于急性腦梗死患者來(lái)說(shuō)重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療更值得推廣。鐘玉法[8]對(duì)采用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療的90例急性腦梗死患者開展回顧性分析，將這90例患者基于溶栓后24h美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)降低幅度是否>3分分為兩組，NIHSS評(píng)分減低幅度>3分為溶栓有效組，NIHSS評(píng)分減低幅度<3分為溶栓無(wú)效組，研究結(jié)果顯示溶栓前非慢性房顫患者及收縮壓低的患者溶栓治療效果好，溶栓有效組患者3個(gè)月的預(yù)后效果良好。

但是重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療容易產(chǎn)生副作用，其中較為嚴(yán)重的為靜脈輸注后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。周秉博等[9]選取84例采用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者為研究對(duì)象開展對(duì)比分析，基于是否發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化將其分為對(duì)照組和病例組，對(duì)照組患者63例，沒(méi)有發(fā)生腦出血性轉(zhuǎn)化；病例組患者21例，發(fā)生腦出血性轉(zhuǎn)化，研究結(jié)果顯示溶栓前收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者、溶栓前血糖水平顯著升高的患者以及具有腦血管疾病史的患者在開展重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。對(duì)于非心源性腦梗死患者治療方面，李敏等[10]選取80例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，基于是否為心源性腦梗死將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40例患者，均采用阿替普酶靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示非心源性腦梗死患者在神經(jīng)功能缺損程度以及神經(jīng)功能恢復(fù)等方面明顯優(yōu)于心源性腦梗死患者。

2 急性腦梗死溶栓治療國(guó)外研究進(jìn)展

國(guó)外關(guān)于急性腦梗死溶栓治療起步較早，最早可以追溯到20世紀(jì)30年代，那個(gè)時(shí)候很多科學(xué)家便開始從各種物質(zhì)中提取溶栓藥物，比如從細(xì)菌中提取鏈激酶，從尿液中提取尿激酶等。到20世紀(jì)50年代他們便開始將溶栓藥物應(yīng)用于臨床急性腦梗死患者的治療中。因?yàn)檫@些藥物降纖特異性低，同時(shí)容易導(dǎo)致患者治療后發(fā)生顱內(nèi)出血，因此沒(méi)有在臨床上得到普及。后來(lái)基于克隆基因的表達(dá)原理，科學(xué)家們發(fā)明了重組組織型纖溶酶原激活劑。美國(guó)國(guó)家神經(jīng)障礙和中風(fēng)研究所于1995年研究表示對(duì)于急性腦梗死患者在發(fā)病后4.5h內(nèi)開展重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療具有顯著的療效，但是對(duì)于實(shí)現(xiàn)快速再灌注的急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療效果不理想，還可能會(huì)增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于溶栓藥物的研究，1991年人們發(fā)現(xiàn)了重組纖溶酶原激活物去氨普酶，去氨普酶具有非常強(qiáng)的纖維蛋白特異性；1994年人們發(fā)現(xiàn)了比阿替普酶具有更好的纖維蛋白特異性的替奈普酶。自2005年之后，去氨普酶和替奈普酶均被應(yīng)用于臨床治療中，相對(duì)來(lái)說(shuō)替奈普酶具有更好的再通性。Power A等人[11]研究指出腎損害會(huì)降低對(duì)急性缺血性腦卒中患者的溶栓治療效果，但是不會(huì)引發(fā)任何出血并發(fā)癥，其原因可能與患者體內(nèi)的梗死解剖學(xué)以及纖維蛋白溶解減少有關(guān)。Bracard S等人[12]對(duì)分別采用尿激酶、鏈激酶、重組尿激酶原、重組組織型纖溶酶原激活劑以及去氨普酶藥物進(jìn)行溶栓治療的10 187例患者開展對(duì)比分析，結(jié)果顯示中風(fēng)后6h內(nèi)開展溶栓治療的患者其存活率和預(yù)后效果較好，而在中風(fēng)后3h內(nèi)開展溶栓治療的患者效果更加顯著，但是中風(fēng)后3h內(nèi)溶栓治療可能引發(fā)顱內(nèi)出血甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)結(jié)果顯示應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)死亡的案例。

Burton KR等人[13]研究表明在對(duì)急性缺血性腦卒中患者開展溶栓治療之前，可以應(yīng)用灌注CT對(duì)發(fā)病超過(guò)3h的患者的死亡率以及癥狀性顱內(nèi)出血情況進(jìn)行有效評(píng)估，并將評(píng)估結(jié)果作為患者是否應(yīng)該開展溶栓治療的主要依據(jù)。Cai J等人[14]研究指出，對(duì)于存在顱內(nèi)微出血的急性缺血性腦卒中患者來(lái)說(shuō)對(duì)于溶栓治療應(yīng)該持有謹(jǐn)慎的態(tài)度，因?yàn)槿芩ㄖ委熆赡軐?dǎo)致患者病情惡化。Che R等人[15]研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常血清白蛋白水平患者來(lái)說(shuō)，低血清白蛋白水平患者在溶栓治療中更容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化或者癥狀性顱內(nèi)出血事件，患者24h血清白蛋白低水平是患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Agosti S等人[16]報(bào)道了1例71歲的急性缺血性腦卒中女性患者在采用溶栓治療后出現(xiàn)顱內(nèi)出血事件，然后通過(guò)及時(shí)采用達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑對(duì)患者進(jìn)行治療，最終患者成功恢復(fù)。Logallo N等人選取1 100例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，分析了替奈普酶和阿替普酶在溶栓治療中的應(yīng)用效果，替奈普酶組劑量最多不超過(guò)40mg，阿替普酶組劑量最多不超過(guò)90mg，研究結(jié)果顯示相比阿替普酶溶栓治療，替奈普酶溶栓治療沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，而且兩種治療方式的安全性也基本一致。Ren H等人研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞水平較低以及單核細(xì)胞比值較低的急性缺血性腦卒中患者在溶栓治療后容易出現(xiàn)預(yù)后不良，因此將較低的淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值作為溶栓治療不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Shere A等人研究發(fā)現(xiàn)在采用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療時(shí)，大麻可以有效提高溶栓治療效果，但是對(duì)于重度吸食大麻的急性缺血性腦卒中患者在溶栓治療后會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

在新型研究方面，Pitek AS等人研發(fā)了一種新型溶栓治療藥物，該藥物是由煙草花葉病毒和鏈激酶共軛形成的合成物(TMV-STK)，指出該藥物可以作為溶栓藥物載體，可以有效提高對(duì)血栓的定位，并顯著降低溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

基于以上分析，溶栓治療是目前臨床急性腦梗死疾病治療的主要方式，也是最為有效的方法。溶栓治療可以有效改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀，提高患者的生存率，保障患者預(yù)后，對(duì)于患者未來(lái)的工作和生活具有積極的意義。溶栓治療從20世紀(jì)30年代誕生以來(lái)，經(jīng)過(guò)了多年的發(fā)展，但是相對(duì)來(lái)說(shuō)研究進(jìn)程較為緩慢。目前常用的溶栓治療藥物也只有尿激酶、阿替普酶以及仍然處于研究階段的替奈普酶等。而關(guān)于溶栓治療后出血，目前為止也僅有使用達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑促使患者成功康復(fù)的這1個(gè)案例。雖然目前相關(guān)專家學(xué)者也開展了一些創(chuàng)新研究工作，并取得了一些新進(jìn)展和新認(rèn)識(shí)，但是這些研究成果目前還未應(yīng)用到臨床領(lǐng)域。相信隨著技術(shù)水平的繼續(xù)發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，溶栓治療將會(huì)在急性腦梗死疾病治療中發(fā)揮更大的作用。