張 平 劉凱歌

1 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,陜西省西安市 710077； 2 西安醫(yī)學(xué)院

肺癌是全球癌癥相關(guān)性死亡最主要的原因，我國常見的惡性腫瘤之一。臨床上，肺癌患者的早期癥狀并不明顯，當(dāng)其發(fā)展到一定階段時(shí)，癥狀和體征大多是刺激性干咳、血痰或咯血、胸痛、胸悶、氣短等。然而，在發(fā)現(xiàn)肺癌之前和之后，一些患者通常具有一些與呼吸系統(tǒng)無關(guān)的其他癥狀，這使得早期識(shí)別困難，并且可能錯(cuò)過診斷和治療的最佳時(shí)間。我院收治1例以四肢水腫、關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀的肺癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女，70歲，農(nóng)民。因“四肢浮腫、關(guān)節(jié)腫痛2個(gè)月”收入我院。2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)雙手、雙足浮腫，腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，晨僵，活動(dòng)后減輕，伴左膝關(guān)節(jié)疼痛，少尿，怕冷，伴有夜間發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.5～38.5℃，無盜汗、消瘦，無胸悶氣短，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無顏面部浮腫，無尿急、尿痛。就診于社區(qū)醫(yī)院，考慮為呼吸道病毒感染，給予口服抗病毒治療(具體用藥不詳)，效果不佳。為求診治來我院，門診以“關(guān)節(jié)腫痛原因待查”收住腎病風(fēng)濕科。既往史：40余年前曾患地方性甲狀腺腫，治療后好轉(zhuǎn)，腰椎間盤突出癥5年，有腰痛。入院查體：體溫38.2℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓135/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，體重65kg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺叩診呈清音，呼吸音粗，左下肺可聞及細(xì)濕啰音。心、腹查體未見明顯異常。雙手掌指關(guān)節(jié)，近端關(guān)節(jié)腫脹，壓痛，指端呈鼓槌樣增大，雙足凹陷性水腫，無下肢靜脈曲張，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，四肢肌力、肌張力正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血六項(xiàng)、D二聚體、腎功均正常。肝功：白蛋白23.7g/L,球蛋白 40.9g/L,結(jié)核抗體陰性，自身抗體系列陰性；RF正常；抗鏈球菌溶血素O：71.9IU/ml;ESR:64mm/h;hs-CRP:65.8mg/L;PCT 0.17ng/ml(正常)；甲狀旁腺激素、生長激素正常；胰島素樣生長因子正常；皮質(zhì)醇節(jié)律實(shí)驗(yàn)：皮質(zhì)醇(24:00)247.6nmol/L；性激素系列：雌二醇127.57pg/ml；腫瘤標(biāo)志物：NSE：17.99ng/ml；細(xì)胞角蛋白19片段4.23ng/ml；鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原0.44ng/ml(正常)，蝶鞍MRI平掃未見明確異常改變。超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示心功能正常。胸部增強(qiáng)CT：右肺下葉占位性病變周圍不規(guī)則明顯強(qiáng)化縱隔及肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大。雙肺支氣管炎合并感染，兩肺上葉及右肺中葉間隔旁肺氣腫。頸部超聲：雙側(cè)頸前及雙頜下淋巴結(jié)腫大。電子支氣管鏡檢查回示：右肺下葉開口處可見菜花樣新生物，表面供血豐富，質(zhì)韌，幾乎阻塞管腔，外徑6mm支氣管鏡不能擠入，于右肺下葉活檢5塊送病理學(xué)檢查，并于4R區(qū)淋巴結(jié)性TBNA3次，刷片行病理學(xué)檢查。支氣管黏膜活檢病理診斷：(右肺下葉)活檢組織：小藍(lán)圓細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化染色結(jié)果：CD56(+)、ki-67(約90%+)、CgA(+)、syn(+)、TTF-1(+)、CK(+)、LCA(-),支持小細(xì)胞癌伴機(jī)械性擠壓?？v隔淋巴結(jié)刷片提示：刷片5張，見惡性腫瘤細(xì)胞。胞質(zhì)極少，染色質(zhì)細(xì)膩，提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌。診斷：右肺下葉肺小細(xì)胞癌副腫瘤性血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征？

治療：患者入院后等待檢查結(jié)果期間經(jīng)驗(yàn)性給予雙氯芬酸鈉緩釋膠囊150mg/d,呋塞米注射液20mg/d，患者雙手、雙足水腫稍有減輕，夜間體溫仍稍高。隨著檢查進(jìn)一步深入并進(jìn)行科室病例討論，排除風(fēng)濕性多肌痛(Polymyalgia rheumatica,PMR)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)和其他結(jié)締組織性疾病。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)合患者病情考慮右肺下葉肺腺癌合并副腫瘤風(fēng)濕綜合征的可能性大。一方面予潑尼松10mg，2次/d口服診斷性治療，另一方面聯(lián)合給予口服吉非替尼，250mg/d，用于治療肺腺癌。隨著規(guī)范化抗腫瘤治療的進(jìn)展，患者腕、掌指關(guān)節(jié)疼痛和雙手和雙腳背部水腫完全緩解，復(fù)查hs-CRP、ESR正常，出院后隨訪3個(gè)月上述癥狀未再復(fù)發(fā)。

綜上所述患者最后明確診斷：右肺下葉肺小細(xì)胞癌副腫瘤性血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征。

2 討論

副腫瘤綜合征(Paraneoplastic syndrome)是腫瘤患者在腫瘤未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或浸潤時(shí)出現(xiàn)的胸外表現(xiàn)。于1890年被Oppenheim等先后描述，1956年由Guichara等命名[1]。副腫瘤綜合征可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，臨床上較常見累及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(抗利尿激素異常分泌綜合)、骨骼結(jié)締組織系統(tǒng)等。其中副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征被最早認(rèn)識(shí)，而副腫瘤相關(guān)性風(fēng)濕綜合征的認(rèn)識(shí)則相對(duì)較晚。最早于1916年報(bào)道了皮肌炎(Dermatomyositis，DM)、多肌炎(Polymyositis,PM)與惡性腫瘤相關(guān)[2]，至2006年，Andras等才首次提出“副腫瘤相關(guān)性風(fēng)濕綜合征(Paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders)”的概念，即腫瘤引起的風(fēng)濕性疾病樣的臨床表現(xiàn)總和。起病隱秘，早期識(shí)別比較困難，臨床上與經(jīng)典的風(fēng)濕性疾病或腫瘤直接浸潤、轉(zhuǎn)移引起的皮膚、關(guān)節(jié)病變很難區(qū)分。

副腫瘤相關(guān)性關(guān)節(jié)表現(xiàn)多種多樣，其中常見的有：肥厚性骨關(guān)節(jié)病(Hypertrophic osteoarthropathy，HOA)、副腫瘤性多關(guān)節(jié)炎(Paraneoplastic polyarthritis，PP)、血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征(Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema，RS3PE)等[3]。20世紀(jì)80年代，McCarty等首次報(bào)道了1例良性對(duì)稱性血清陰性多發(fā)性滑膜炎伴急性發(fā)作伴屈肌腱炎癥及腕部和踝關(guān)節(jié)凹陷性水腫的病例[4]。通過查閱及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)于RS3PE國內(nèi)類似報(bào)道較少見，國外報(bào)道較豐富。最初描述副腫瘤RS3PE病例時(shí)，血液腫瘤是最常見的相關(guān)腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征和多發(fā)性骨髓瘤。然而，在最近的研究中[5]，實(shí)體瘤似乎是最常見的，尤其是前列腺癌、肺癌、胃癌等。目前RS3PE病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，Cantini等[6]認(rèn)為是多種因素包括惡性腫瘤在內(nèi)引起的一組綜合征。有報(bào)道研究可能與前炎性細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平變化和高表達(dá)有關(guān)[7]，VEGF具有促進(jìn)血管生成及促血管通透性作用。與其他結(jié)締組織疾病相比，急性RS3PE患者血清VEGF水平較高[5]。

RS3PE多見于老年人，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性小關(guān)節(jié)受累，(手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié))，伴手足背部可凹性水腫，RF陰性，有時(shí)對(duì)激素可有明顯效果[8]。關(guān)于RS3PE綜合征的診斷，目前尚無嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，McCarty等[9]提出的相關(guān)診斷要點(diǎn)是：(1)老年起病；(2)急性發(fā)作的多關(guān)節(jié)炎伴肢端可凹性水腫；(3)血清抗核抗體和類風(fēng)濕因子陰性，血沉及CRP可升高；(4)糖皮質(zhì)激素治療有效；滿足以上4個(gè)要點(diǎn)即可診斷。

RS3PE綜合征可被認(rèn)為是惡性腫瘤的早期征象。有相關(guān)研究報(bào)道RS3PE綜合征伴腫瘤的發(fā)生率達(dá)13%～45%[5]。RS3PE綜合征常被報(bào)道為胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌及惡性淋巴瘤的并發(fā)癥，僅有少數(shù)關(guān)于RS3PE綜合征作為肺癌的并發(fā)癥被報(bào)道發(fā)表。本例患者起初發(fā)病時(shí)呼吸系統(tǒng)癥狀不明顯，關(guān)節(jié)腫痛等臨床表現(xiàn)與RA相似。目前臨床醫(yī)師對(duì)一些特征性的副癌綜合征有很明確的認(rèn)識(shí)，但是有時(shí)也會(huì)對(duì)某些癥狀和或體征是否為肺癌伴副癌綜合征難以診斷。結(jié)合病情拓寬臨床思維很重要，對(duì)于明顯關(guān)節(jié)腫痛患者，全面系統(tǒng)考慮雙手雙足關(guān)節(jié)腫痛的病因，如感染性疾病、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)性疾病、腫瘤性疾病等。同時(shí)應(yīng)重視與擬診疾病不相符的臨床表現(xiàn)，結(jié)合患者病情特點(diǎn)進(jìn)一步檢查。相關(guān)的輔助檢查很有必要，胸部X線和CT為目前最常用且有價(jià)值的輔助檢查手段，同位素骨掃描對(duì)骨轉(zhuǎn)移的敏感性高，可用來區(qū)分骨轉(zhuǎn)移的早期癥狀與副癌綜合征中肥大性骨關(guān)節(jié)病的癥狀。部分患者出現(xiàn)副癌綜合征相關(guān)表現(xiàn)，但無無明顯影像學(xué)特征，可對(duì)此類人群可做對(duì)癥處理并定期隨訪觀察，以免延誤病情。對(duì)于這個(gè)罕見的RS3PE合并肺癌的病例的探討結(jié)果表明，老年患者急性發(fā)作的關(guān)節(jié)疼痛伴有凹陷性水腫的癥狀可被認(rèn)為是惡性腫瘤的可疑癥狀。具體的細(xì)胞因子、蛋白、基因共同參與的病理過程目前仍不清楚，須進(jìn)一步的研究探討。