許 楠 付亞坤

1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科，天津市 300052； 2 國家衛(wèi)生健康委員會激素與發(fā)育重點實驗室(天津醫(yī)科大學(xué))天津市代謝性疾病重點實驗室 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院 天津市內(nèi)分泌研究所

感染性心內(nèi)膜炎(Infective endocarditis，IE)是由病原微生物(細(xì)菌、真菌、非典型病原體等)通過血行途徑直接侵襲心瓣膜、心內(nèi)膜或鄰近大動脈內(nèi)膜并伴贅生物形成的感染性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(Neurological complications，NC)是左心IE最常見的心臟外并發(fā)癥，在IE患者中的發(fā)生率為25%～40%[1]。常見的NC包括腦卒中、細(xì)菌性動脈瘤(Mycotic aneurysm，MA)、腦膿腫、腦膜炎、腦炎等。NC的存在對IE患者的診斷及治療，尤其是心臟手術(shù)時機的選擇上，都會產(chǎn)生重要影響。盡管IE在診斷、藥物和手術(shù)治療方面取得了顯著進(jìn)步，但對于合并NC的IE患者，病死率仍然很高。本綜述通過回顧近年來國內(nèi)外關(guān)于IE合并NC的最新研究進(jìn)展，對NC的診治提供循證依據(jù)。

1 NC的診斷

NC患者往往缺乏典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或癥狀輕微而被忽視。單純依靠臨床癥狀來診斷NC很容易造成漏診，影像學(xué)檢查在NC的診斷過程中十分重要。

頭部CT簡單易行，對于腦出血或大面積腦梗死有較高的敏感度，通?？梢宰鳛槌跏蓟蚣痹\的檢查。但是對于較小的或多發(fā)的缺血性病變，頭部MRI的敏感度更高。

腦微出血(Cerebral microbleeds，CMB)是IE患者另一種常見的NC表現(xiàn)。Murai等[2]報道74例IE患者中，40例(54%)頭部MRI掃描后發(fā)現(xiàn)存在至少1處CMB。但是CMB在CT或常規(guī)MRI序列上難以發(fā)現(xiàn)，而梯度回波T2*加權(quán)成像或磁敏感加權(quán)成像能夠使直徑<10mm的CMB呈現(xiàn)圓形或卵圓形的低信號，從而提高了CMB的檢出率。

此外，鑒于無創(chuàng)性和高敏感性的特點，MRI同樣適用于NC患者的隨訪復(fù)查。

2 腦卒中

腦卒中是IE患者常見的并發(fā)癥，同時也是IE致死的重要原因之一。腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中即腦梗死，出血性卒中包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。

CAO等[3]研究指出IE患者腦卒中的總體發(fā)生率為16%。對于人工瓣膜IE患者，腦卒中的發(fā)生率更是高達(dá)29.03%[4]。另有統(tǒng)計，腦卒中在IE患者中的發(fā)生率約為35%[5]。統(tǒng)計結(jié)論的差異性源于無癥狀NC患者被納入研究的數(shù)量以及接受影像學(xué)檢查的比例。

對合并腦卒中的IE患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，這些患者再次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是未合并腦卒中IE患者的3倍之高[6]，表明腦卒中的存在對患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。

2.1 缺血性卒中 缺血性卒中是最常見的NC表現(xiàn)。缺血性病變可以累及多個血管系統(tǒng)，如雙側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)，或頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎—基底動脈系統(tǒng)，在MRI上呈現(xiàn)多發(fā)的小范圍梗死灶。

缺血性卒中的危險因素包括贅生物較大，金黃色葡萄球菌感染以及二尖瓣受累。近期的一項薈萃分析結(jié)果顯示，贅生物長度超過10mm將會顯著增加栓塞事件的風(fēng)險和死亡率[7]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕并積極處理具有如上危險因素的IE患者，防范缺血性卒中的發(fā)生。

最新的研究觀點認(rèn)為，IE患者罹患缺血性卒中的風(fēng)險期比既往認(rèn)為的時期要長。在IE確診前4個月，缺血性卒中的風(fēng)險即開始增加，在IE確診后1個月達(dá)到峰值，隨后逐漸下降。因此，早期診斷和及時治療IE對于缺血性卒中的防治至關(guān)重要。

Valenzuela等[8]報道，在合并缺血性卒中的IE患者中，35.4%的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。而出血轉(zhuǎn)化是IE患者腦出血的一個重要原因，并且在一定程度上影響心臟手術(shù)方案的制定和實施。但是對于出血轉(zhuǎn)化的危險因素及形成機制，尚待進(jìn)一步的研究。

2.2 出血性卒中 出血性卒中約占全部NC的20%，其中15%屬于缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化[9]。其他的出血原因還包括MA破裂，壞死性動脈炎導(dǎo)致的血管破裂、凝血功能異常等。出血部位多位于腦葉。

一方面，出血性卒中的發(fā)生與金黃色葡萄球菌感染密切相關(guān)。王加璐等[10]回顧性分析IE合并腦出血患者的血培養(yǎng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌占52.9%。Jiad等[5]報道金黃色葡萄球菌感染的IE患者更容易在入院48h內(nèi)發(fā)生腦出血。另一方面，抗凝治療也是出血性卒中的重要危險因素。Klein等[11]研究發(fā)現(xiàn)，如果IE患者存在機械瓣膜、房顫以及使用抗凝藥物，出血性卒中的遠(yuǎn)期風(fēng)險將會增加。

如前文所述，CMB是IE患者常見的NC表現(xiàn)。CMB的形成假說包括：內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管破裂、凝血功能異常、紅細(xì)胞淤滯、血管炎導(dǎo)致血管壁破壞等。CMB被視為IE患者腦出血的重要危險因素之一。近期Murai等[2]通過研究得出結(jié)論，高齡、前期接受過抗凝治療、金黃色葡萄球菌感染、人工瓣膜IE患者更容易發(fā)生CMB。對于這些CMB的高危患者，臨床上要特別注意腦出血的可能。

3 MA

MA在IE中的發(fā)生率為2%～4%，MA在臨床上表現(xiàn)隱匿，缺乏典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且經(jīng)過有效的抗感染治療后可以完全消失。因此MA的實際發(fā)生率可能更高。

MA通常發(fā)生在大腦中動脈的遠(yuǎn)端分支，其形成機制包括：細(xì)菌直接侵襲破壞血管壁后形成局部膿腫；滋養(yǎng)血管栓塞；免疫復(fù)合物沉積損傷血管壁等。

未破裂的MA一般無明顯臨床癥狀，破裂后能夠引起腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，死亡率高，預(yù)后差。MA破裂一般發(fā)生于IE早期，但是對于某些鏈球菌IE，破裂也可以發(fā)生在抗感染治療過程中，甚至治療結(jié)束后。

病原學(xué)方面，絕大多數(shù)的MA由草綠色鏈球菌或金黃色葡萄球菌感染引起。此外，隨著侵入性醫(yī)療技術(shù)的增多，凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的MA亦逐漸增多。

診斷方面，CT血管造影和MRI血管造影對于MA的診斷價值比較有限。對于較小的MA，特別是直徑<3mm的MA，數(shù)字減影腦血管造影始終是診斷MA的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12]，MA的典型影像特征表現(xiàn)為非主干血管、瘤頸不明確、梭形、多發(fā)并且在短期隨訪期間形態(tài)發(fā)生明顯改變[13]。

4 腦膜炎和腦膿腫

腦膜炎見于2%～20%的IE患者。由于病原菌在腦脊液中存在時間較短，腦脊液檢查通常為非化膿性改變。相比原發(fā)性細(xì)菌性腦膜炎，IE相關(guān)腦膜炎出現(xiàn)腦梗死或腦出血的比例明顯高于前者，而且死亡率更高，預(yù)后更差。

腦膿腫發(fā)生于約5%的IE患者。與腦膜炎類似，腦膿腫通常也與金黃色葡萄球菌感染有關(guān)，并且膿腫灶常常為多發(fā)。在MRI上，典型的腦膿腫表現(xiàn)為灰—白質(zhì)交界處多發(fā)的環(huán)形強化病變，能夠引起水腫、出血或者占位效應(yīng)。

5 治療

NC的治療措施包括抗感染治療、抗凝治療、溶栓治療、介入治療、手術(shù)治療等，需要多學(xué)科的共同參與。

5.1 抗感染治療 早期合理的應(yīng)用抗生素是成功治療IE的基礎(chǔ)，也是預(yù)防和控制NC的關(guān)鍵。王輝等[14]報道，98.5%的NC事件發(fā)生于抗感染治療開始前或開始后2周內(nèi)，及時、恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熆捎行ьA(yù)防NC的發(fā)生。

抗生素的選用應(yīng)該遵循首選殺菌劑、高血藥濃度、聯(lián)合、足量、足療程的原則。具體藥物的選擇，可以參照2015年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)IE管理指南以及2015年美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)成人IE的診斷、抗菌治療及并發(fā)癥管理的科學(xué)聲明。

根據(jù)相關(guān)專業(yè)指南，由常見敏感致病菌(如草綠色鏈球菌、牛鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)引起的自體瓣膜IE，根據(jù)致病菌的不同，抗感染療程為2～6周；而對于耐藥菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等)或人工瓣膜IE，抗感染療程應(yīng)持續(xù)至少6周。對于未取得病原學(xué)結(jié)果的IE，可以根據(jù)當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)情況，針對最可能的病原菌進(jìn)行經(jīng)驗性治療。另外需要注意的是，抗感染的療程應(yīng)該從血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后開始計算。

5.2 抗凝治療 對于合并腦卒中的IE患者，是否給予抗凝治療需要評估腦出血加重或出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，充分均衡抗凝治療帶來的風(fēng)險和益處。根據(jù)AHA指南，如果人工瓣膜IE患者發(fā)生缺血性卒中，抗凝治療應(yīng)暫停至少2周。對于合并腦出血的IE患者，建議停止所有的抗凝治療[15]。而ESC指南建議，對于沒有合并腦出血的缺血性卒中，在嚴(yán)密的監(jiān)測下，以普通或低分子肝素替代口服抗凝藥物1～2周。對于人工瓣膜IE合并腦出血的患者，經(jīng)多學(xué)科會診討論后，應(yīng)盡快開始普通或低分子肝素治療[16]。

5.3 溶栓治療 由于安全性和有效性的研究有限，而且出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險很高，ESC指南不推薦急性缺血性卒中的IE患者進(jìn)行溶栓治療。根據(jù)一項缺血性卒中患者溶栓后腦出血的臨床研究，IE組溶栓后腦出血的比例高達(dá)20%，而非IE組僅為6.5%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，出血轉(zhuǎn)化、MA破裂、抗凝治療(針對人工瓣膜IE)是主要原因?？傮w而言，溶栓治療所帶來的出血風(fēng)險遠(yuǎn)大于其益處。

近年來，一些臨床機構(gòu)正在評估血栓切除術(shù)對于IE合并缺血性卒中患者的價值。對于滿足條件的特定患者，血栓切除術(shù)或許是溶栓治療的一種替代選擇[17]。近期的一項回顧性研究中，13例大腦中動脈栓塞的IE患者施行血栓切除術(shù)后，9例患者預(yù)后良好，并且所有患者均未發(fā)生出血性并發(fā)癥[18]。盡管如此，血栓切除術(shù)在IE合并缺血性卒中方面的適應(yīng)證還需要進(jìn)一步探討。

5.4 手術(shù)治療 心臟外科手術(shù)是預(yù)防反復(fù)栓塞事件的重要治療手段。對于合并腦卒中的IE患者，合適的手術(shù)時機仍然存在爭議。一方面，術(shù)中的體外循環(huán)和術(shù)后的抗凝治療可能導(dǎo)致梗死或出血范圍擴大、出血轉(zhuǎn)化、新發(fā)梗死或出血。另一方面，延遲手術(shù)可能導(dǎo)致心力衰竭加重、反復(fù)栓塞的風(fēng)險明顯增加。

縱觀最新的IE指南，如果無腦出血的證據(jù)，缺血性卒中不是手術(shù)的禁忌證，有適應(yīng)證的手術(shù)不應(yīng)被延遲。在腦出血的情況下，手術(shù)則應(yīng)延遲至少1個月。朱喜亮等[19]通過研究得出結(jié)論，合并缺血性卒中的IE患者早期(<4周)積極進(jìn)行外科手術(shù)治療未增加術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率以及遠(yuǎn)期病死率。

此外，進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)時，選擇何種材質(zhì)的心臟瓣膜，目前各指南尚無明確推薦。部分專家更加傾向于選擇生物瓣膜，以盡量縮短術(shù)后抗凝治療的療程，從而降低出血事件的風(fēng)險。

5.5 MA的治療 MA的治療手段主要包括抗感染治療、血管內(nèi)介入治療和外科手術(shù)治療。對于未破裂的MA，參照相關(guān)的IE指南進(jìn)行抗感染治療是首選。通過抗感染治療，MA可以縮小甚至完全消除。治療期間需要密切監(jiān)測MA的影像學(xué)變化，如果瘤體不縮小，或者明顯增大，則應(yīng)考慮進(jìn)行血管內(nèi)介入治療或者外科手術(shù)治療，以降低MA破裂的風(fēng)險。對于破裂的MA，應(yīng)該立即進(jìn)行介入或手術(shù)治療?？傮w上，介入治療的風(fēng)險更低，并發(fā)癥更少。

5.6 腦膜炎和腦膿腫的治療 IE相關(guān)腦膜炎的治療應(yīng)該遵循細(xì)菌性腦膜炎的治療原則。與之不同的是，抗生素的療程應(yīng)更長，一般需要持續(xù)4～6周。

對于IE相關(guān)的腦膿腫，抗生素的療程通常要延續(xù)至6周以上。對于多發(fā)的、較小的(直徑<3cm)膿腫灶，一般不需要手術(shù)治療。治療期間采用影像學(xué)檢查密切監(jiān)測膿腫大小的變化。如果腦膿腫范圍較大或抗感染治療無效時，對于存在明顯占位效應(yīng)或腦疝風(fēng)險的患者，應(yīng)該考慮手術(shù)治療。對于臨床狀況穩(wěn)定的患者，亦可首先嘗試穿刺引流。Molnar等[20]報道了1例由凝固酶陰性葡萄球菌感染導(dǎo)致多發(fā)腦膿腫的IE患者，抗感染治療無效而進(jìn)行腦膿腫穿刺引流，配合后期的抗感染及手術(shù)治療而取得良好療效。

綜上所述，腦卒中、MA、腦膜炎、腦膿腫等是IE患者常見的NC表現(xiàn)，NC的存在會嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。但是很多患者缺乏典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而容易造成漏診，建議對存在NC風(fēng)險因素的IE患者常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查，尤其是MRI，已經(jīng)成為篩查腦部微小病變和隨訪監(jiān)測的重要手段。

在治療方面，抗感染治療是預(yù)防和控制NC的基石。此外，合并腦卒中的IE患者是否進(jìn)行抗凝治療以及延遲手術(shù)需要結(jié)合具體情況而定。由于出血風(fēng)險很高，目前IE指南不建議對合并缺血性卒中的IE患者進(jìn)行溶栓治療，但是血栓切除術(shù)可能適用于某些特定的患者。總之，處理這些問題需要多學(xué)科的共同合作，制定個體化的治療方案。