楊秀霞

天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院婦科 300350

婦科腫瘤是育齡期婦女臨床常發(fā)的疾病，其能夠在女性生殖系統的任何部位產生并發(fā)展。婦科腫瘤中主要包括外陰腫瘤、陰道腫瘤、子宮腫瘤、卵巢腫瘤以及輸卵管腫瘤，其中以子宮及卵巢腫瘤多見，外陰及輸卵管腫瘤少見。婦科腫瘤包括良性以及惡性腫瘤兩種病灶類型。其中良性腫瘤中最常發(fā)的是子宮肌瘤，惡性腫瘤中子宮頸癌、子宮內膜癌及卵巢癌的發(fā)病率均較高。目前，針對婦科腫瘤的治療方案主要為手術、化療、放療、生物療法及免疫療法等。而腫瘤干細胞理論自其被提出以來，就一直是惡性腫瘤研究領域內的熱門。研究表明[1]，腫瘤干細胞既可以自我復制保持“干性”，也可以分化成腫瘤細胞而促進腫瘤生長。此種特性讓人們對腫瘤的起源以及本質有了全新的認識，也在臨床針對腫瘤的診斷治療以及藥物研究與開發(fā)中指明了新的方向與視角?；诖?，本文主要就干細胞與腫瘤的關系、腫瘤干細胞與干細胞的關系、腫瘤干細胞與婦科腫瘤三方面開展綜述。

1 干細胞與腫瘤的關系

隨著對腫瘤研究的不斷深入，“癌癥干細胞”的存在獲得了越來越多的學者認同。有大量的實驗數據表明，很大一部分的癌癥源于干細胞自身的缺陷，若是干細胞中的關鍵分子未在細胞開始分裂前就處于正確的位置上，將會大大增加產生致死性腫瘤的風險[2]。

最早期階段的胚胎細胞是能夠相互轉換的，并且一直在快速地進行有絲分裂。但是，一段時間后它們就會進行分化，形成特異性更強的細胞類型，最終會發(fā)展成為類似神經元細胞、血液細胞或者肌肉細胞等具備明顯特異性的細胞。分化中，有些細胞會結束分裂并往往被包埋進某些特殊組織中。絕大部分的腫瘤細胞與干細胞類似：彼此間不存在區(qū)別，且一直處于快速分裂狀態(tài)甚至會出現轉移，也就是把自己轉移至新的組織中繼續(xù)生存。

衰老或者損傷會導致特化的細胞死亡，故機體會自我存儲一些干細胞來生成替換物。一般情況下，干細胞分化成的細胞有兩種類型：一種是細胞與親代細胞一樣，會被繼續(xù)保存，而另一種細胞則會繼續(xù)發(fā)生分化。細胞的有絲分裂會創(chuàng)造出較大的成神經細胞以及較小的但是可以轉變?yōu)樯窠浗M織的細胞，此過程是被發(fā)生在分裂之前的事件所控制。之后，親代細胞的對稱性會發(fā)生改變，呈現不對稱性。其在將要萌芽的區(qū)域聚集了包括Pro ero以及其他蛋白在內的一套特殊的分子并且會轉變?yōu)樘鼗毎２粚ΨQ也為新細胞提供了開啟新的遺傳程序所必備的分子。干細胞中對子細胞命運的產生控制作用的特異基因發(fā)揮著不可或缺的作用。若特異基因出現異常，新的細胞將可能失去控制自身增殖的能力，這有可能是腫瘤的產生機制。

2 腫瘤干細胞與干細胞的關系

腫瘤干細胞又叫作癌干細胞或者是癌癥干細胞，指的是腫瘤中有自我更新能力且可產生異質性腫瘤細胞的一類細胞。癌癥破壞了正常干細胞調節(jié)細胞分化、長期增殖、自我更新、組織修復和分化的表觀遺傳過程，導致有長期生長潛力的細胞不斷增殖，少部分癌細胞在任何時間點都能自我更新[3]。而某些突變會使不能自我更新的細胞群出現干細胞特性，因此腫瘤干細胞也可源于早期祖細胞。腫瘤細胞不僅僅指由正常干細胞轉化的癌細胞，還有來源于祖細胞的腫瘤干細胞，激活了正常干細胞通路而失活，抑制干細胞自我更新的通路。癌細胞突變越多越容易出現上述情況，癌細胞利用正常的干細胞自我更新長期增殖和組織修復通路侵襲，說明癌癥中的干細胞量與預后相關[4-5]。

腫瘤干細胞觀點提出的前提是癌癥細胞與正常干細胞間有著較強的相似性，腫瘤干細胞同樣具備正常干細胞的自我更新能力。干細胞的自我更新能力是在高度的調控下，而癌癥細胞不在調控下。但干細胞和腫瘤干細胞均能夠實現分化，有著組織起源的功能，其中干細胞能分化出正常的成熟細胞，而癌癥干細胞分化的是異常或者不完全的細胞。并且正常干細胞的自我更新與癌癥干細胞的增殖有著現實的機制，能通過一個或多個調控通路予以調節(jié)。因為細胞被侵襲，出現突變，該通路的調節(jié)處于異常的狀態(tài)，繼而導致癌癥的產生，說明正常干細胞的自我更新通路是腫瘤性增殖的出發(fā)點。腫瘤就來自于腫瘤干細胞的異常自我更新以及分化。

3 腫瘤干細胞與婦科腫瘤

3.1 卵巢癌 卵巢癌是臨床較為常見的癌癥類型，其是一類致死性最高的癌癥，并且卵巢癌的復發(fā)率在70%左右?；熌軌蛳麥?0%～99%的癌細胞，但干細胞樣的細胞會進行免疫逃逸，躲過化療，使得癌癥再發(fā)，并且往往11個干細胞樣細胞就可以生成腫瘤。有研究表明[6]，卵巢上皮性癌主要來源于兩個方面，卵巢上皮性癌一部分可來源于兩種上皮組織間的過渡帶，另一部分則可能來源于上皮干細胞。機體中存在的成體干細胞能夠修復組織器官，起到再生能力，且這些成體干細胞會存在于一個叫作干細胞巢的微環(huán)境中。在小鼠卵巢上皮腫瘤呈現出往輸卵管上皮、子宮內膜、宮頸黏液上皮以及泌尿道移行上皮等組織上進行分化，且卵巢組織中存在能夠惡變?yōu)槁殉采掀つ[瘤干細胞的細胞組織，繼而導致卵巢上皮惡性腫瘤。有研究中指出[7]，于小鼠卵巢和周圍其他組織連接部位的細胞層間有一種叫作“門區(qū)”的細胞微環(huán)境。利用編碼熒光蛋白標記物LGR5的基因可伴隨細胞分裂傳遞到子代干細胞中的特性，“門區(qū)”的細胞最終擴散到了整個卵巢。將正常卵巢細胞以及“門區(qū)”的細胞分別注入小鼠腹腔中，正常卵巢細胞注射的小鼠幾乎無腫瘤產生，而注射門區(qū)細胞的小鼠所有都產生了和卵巢癌相似的癌癥，表明卵巢內部的腫瘤干細胞來源于“門區(qū)”細胞。王丹等[8]在研究中表明，卵巢患者血清腫瘤干細胞標志物CD133在卵巢癌患者的血清中為高表達狀態(tài)，但miR-145為低表達狀態(tài)，CD133與miR-145均在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到推進的作用，兩者聯合檢測常用于診斷和評估預后改善情況。CD133可以在培養(yǎng)液中像干細胞一樣懸浮生長，且CD133+也是神經干細胞中較為重要的表面標記物[9]。100個CD133+細胞便可引發(fā)腫瘤的生長繁殖，但10萬個其他類型的腫瘤細胞也不會導致腫瘤種植。CD133+是中樞神經系統腫瘤的干細胞，也是多種腫瘤干細胞的共同表面標志物，經種植后能夠分化出多種表型的細胞，其中含有CD133+和CD133-細胞。CD133+在卵巢上皮腫瘤中，細胞自身的增殖性以及克隆源性要遠遠強于CD133-細胞。

卵巢癌腫瘤干細胞利用ABC轉運體把化療藥物泵出細胞繼而出現耐藥性。有研究表明[10]，化療會刺激腫瘤干細胞產生耐藥性，還會深層次篩選出侵襲性更強的腫瘤干細胞。目前對卵巢癌干細胞(CSC)的靶向治療研究主要集中在苗勒管抑制物(MIS)上。

3.2 子宮內膜癌 易紅艷等[11]在研究中指出，從子宮內膜癌細胞的體外培養(yǎng)液中分離出的SP細胞具備長效的增殖及自我更新功能，并且也呈現出抵御化療的腫瘤干細胞特性，且其在異種移植中能產生更大、和親代腫瘤具有一致表型的腫瘤。CD133是首個被用在分離鑒別子宮內膜癌干細胞的表面標志物[12]。CD133+細胞較CD133-細胞而言，其增殖能力以及克隆形成功能更為強大，能對順鉑以及紫杉醇的細胞毒效應產生更強的抵抗能力。另外，子宮內膜癌是一種雌激素依賴性的惡性腫瘤，在未來針對子宮內膜癌的臨床治療中要靶向治療CD133+中的腫瘤干細胞，會取得較好的治療效果[13]。

3.3 宮頸癌 宮頸病變系指宮頸區(qū)域發(fā)生的各種病理性改變，主要包括炎癥、損傷、腫瘤以及癌前病變等，是女性最常見的疾患之一，其最嚴重的疾病是宮頸癌[14]。宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位，卻是唯一可以防治的癌癥。探尋宮頸癌細胞產生的原因以及宮頸癌原始細胞的生物學特性，分析腫瘤干細胞在宮頸癌產生與發(fā)展中的作用，能夠為宮頸癌的防治、篩查提供新的思路，為宮頸癌的復發(fā)以及轉移性指明新的方向[15-16]。劉紅等[17]在研中指出，放療細胞中CD44～+/CD24～+Siha細胞比例較親代Siha細胞中的比例高；無血清培養(yǎng)CD44～+/CD24～+Siha細胞組能夠產生致密且體積較大的細胞球，CD44～+/CD24～+Siha細胞組產生腫瘤的時間早，形成率高。表明，CD44～+/CD24～+Siha具備部分干細胞特性，CD44～+/CD24～+可能成為宮頸癌干細胞特異性表面標志物。并且，CD44基因的多態(tài)性與宮頸癌的轉移有著密切的相關性，產生淋巴結轉移的宮頸原發(fā)癌組織同時伴有細胞增殖活性明顯增高[18]。臨床治療宮頸癌的主要手段是通過放療影響癌細胞的DNA，阻礙細胞的增殖，改變細胞周期的運行，最終引發(fā)細胞死亡[19]。而腫瘤干細胞會對放療產生抗拒作用，減緩細胞凋亡等信號通路，產生化療耐藥性，表現出對放療的不敏感，影響治療[20]。

4 小結

腫瘤干細胞與腫瘤組織細胞有所不同，腫瘤干細胞自身分化進程緩慢，但對包括放療及化療在內的很多物理化學損傷的耐受力均較強?；熞约胺暖熒踔吝€會刺激腫瘤干細胞加速增殖。腫瘤干細胞被認定為腫瘤治療復發(fā)的源頭，因為就算放療化療殺滅絕大部分的腫瘤細胞，但只要機體內存在腫瘤干細胞，其還是能夠繼續(xù)分化并生產新的腫瘤細胞。腫瘤干細胞理論有助于更好的認識腫瘤的起源與本質，在今后針對婦科腫瘤的臨床治療中能利用靶向作用于腫瘤干細胞自身的表面標志物、信號通路以及腫瘤干細胞的微環(huán)境，高效阻礙腫瘤的轉移以及復發(fā)，該種治療理念可能成為婦科惡性腫瘤甚至是所有惡性腫瘤臨床治療的研究方向。但是對于腫瘤干細胞的認知太過理論化，也存在分離與鑒定等技術上的難關。希望在今后進行更多大數據且實踐性的臨床研究，更深層的探討腫瘤干細胞在婦科腫瘤中的特性以及意義。