肖 科， 羅 瑜， 趙東霞， 鐘 利， 黃富禮

血流感染是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunological deficiency syndrome，AIDS）合并機(jī)會(huì)性感染中的嚴(yán)重表現(xiàn)之一，治療難度大，病情危重，常危及患者生命。AIDS合并血流感染患者病原菌菌譜與非AIDS人群不同，非AIDS群體以細(xì)菌為主，而AIDS患者血流感染病原菌中真菌占了很大一部分[1-2]。本文采用病例對(duì)照研究，回顧分析2013年1月-2019年5月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科收治的AIDS合并真菌性血流感染患者的病原譜、耐藥性檢測(cè)、臨床特點(diǎn)，分析影響該類(lèi)患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)臨床醫(yī)師在診斷及治療此類(lèi)患者時(shí)提供一定的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1 月-2019年5月我院感染科收治的AIDS合并血流感染患者中，血培養(yǎng)出真菌，剔除同一患者同一次發(fā)病中所獲重復(fù)菌株、并且臨床資料完整者納入分析。AIDS診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的“艾滋病診療指南”，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）抗體初篩陽(yáng)性患者經(jīng)當(dāng)?shù)丶部刂行幕蛭以狠斞菩忻庖哂≯E法（Western blot，WB）或檢測(cè)HIV-RNA定量確診。血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：體溫＞ 38.0 ℃或＜36.0 ℃；有全身感染中毒癥狀；低血壓；血培養(yǎng)1次或以上為公認(rèn)的病原菌；病原菌與其他部位感染無(wú)關(guān)；24 h內(nèi)不同部位抽血、2次以上培養(yǎng)皮膚常見(jiàn)定植菌陽(yáng)性。

1.2 方法

1.2.1 病例資料的收集與分析 患者人口學(xué)資料、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI，計(jì)算方法及參考值范圍參照文獻(xiàn) [4]）、癥狀、主要合并癥或并發(fā)癥，入院后第1次檢測(cè)的血常規(guī)、生化、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、CD4+T淋巴細(xì)胞（簡(jiǎn)稱(chēng)CD4+細(xì)胞）計(jì)數(shù)等指標(biāo)以及真菌病原菌種類(lèi)、耐藥性檢測(cè)?？拐婢委焻⒄崭髌诎l(fā)布的“艾滋病診療指南”，同時(shí)予以并發(fā)癥或合并癥的治療以及支持治療，根據(jù)治療后28 d內(nèi)的生存情況分為生存組和死亡組，比較兩組上述指標(biāo)的差異性，分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 病原菌分離和鑒定嚴(yán)格按照 《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》 第3版進(jìn)行操作，采用BACT/ACERT 3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀，MicroScan WalkAway 96自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏測(cè)試儀以及配套藥敏鑒定復(fù)合板PC33、NC61進(jìn)行菌株鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn)，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判斷折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)采用美國(guó)BD公司FACSCalibur流式細(xì)胞儀及配套試劑盒。血常規(guī)、生化等指標(biāo)的檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科完成，結(jié)果的判讀參照我院檢驗(yàn)科參考標(biāo)準(zhǔn)及人民衛(wèi)生出版社出版的第八版《診斷學(xué)》教材。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析；計(jì)算受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)下面積（AUC），評(píng)估logistic回歸分析得出P＜0.05的因素對(duì)于AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的預(yù)測(cè)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入58例患者，男51例（87.9%），女7例（12.1%），年齡20～70歲，平均（40.7±12.4）歲，傳播途徑均為性傳播，其中男男性行為者13例（22.4%）。就診時(shí)均未開(kāi)始抗病毒治療或已不規(guī)則使用抗病毒藥物。死亡組30例，男24例，女6例，年齡（45.0±11.2）歲；生存組28例，男27例，女1例，年齡（36.0±12.0）歲；兩組性別分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.683，P=0.104），生存組年齡小于死亡組（t=2.967，P=0.004）。

2.2 病原菌分布及耐藥性檢測(cè)

檢測(cè)真菌5 8 株，馬爾尼菲籃狀菌2 6 株（44.8%），隱球菌31株（53.4%），白念珠菌1株（1.7%）。檢測(cè)出耐氟康唑菌株1株，其余菌株對(duì)氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑均敏感。兩組菌株分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.964，P=0.617）。

2.3 臨床癥狀、合并癥和并發(fā)癥

5 8 例患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱5 7 例（98.3%），咳嗽咯痰23例（39.7%），頭痛19例（32.8%），消化道癥狀計(jì)惡心嘔吐10例（17.2%）、腹痛5例（8.6%）、腹瀉2例（3.4%），特征性皮疹9例（15.5%），低體溫1例（1.7%），其他非特異性表現(xiàn)包括乏力、體重下降等。特征性皮疹表現(xiàn)多發(fā)生在頭面部和軀干上部，多個(gè)，6～8 mm大小，高出皮膚，初為斑丘疹，漸為皰疹、膿皰疹，皮疹中央發(fā)生壞死， 壞死處凹陷如“臍凹”狀，疹間皮膚正常，癢而不痛，容易破潰，破潰后溢出淡黃色分泌物，干燥結(jié)痂[5]。主要合并癥或并發(fā)癥有：細(xì)菌性肺炎41例（70.7%），肺孢菌肺炎17例（29.3%），腦膜腦炎17例（29.3%），結(jié)核病8例（13.8%），消化道出血2例（3.4%），休克1例（1.7%）。其中特征性皮疹均發(fā)生于馬爾尼菲籃狀菌感染患者（χ2=8.068，P=0.005），腦炎均發(fā)生于隱球菌感染患者（χ2=20.318，P＜0.001），其余癥狀及合并癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

5 8 例患者均已處于A I D S 的終末期，入院時(shí)身體一般情況均較差，各項(xiàng)指標(biāo)多有異常?？傮wBMI（19.53±3.31）kg/ m2，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（2 3.9 5±2 0.0 9）/ μ L，血紅蛋白（104.22±22.71）g/ L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.50±0.31）×1 09/L，白蛋白（3 2.4 3±8.2 3） g/ L，C R P（42.52±41.81） mg/ L，PCT（2.00±3.91） μg/ L，ESR（39.48±29.81）mm/1 h；發(fā)生貧血38例（65.5%），血小板減少20例（34.5%），肝功能不全23例（39.7%），腎功能不全7例（12.1%）；EB病毒DNA定量陽(yáng)性12例（20.7%），巨細(xì)胞病毒DNA定量陽(yáng)性12例（20.7%）。

2.4.1 生存組和死亡組單因素分析 兩組在BMI、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少及肝腎功能不全發(fā)生率指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表 1。

表1 生存組和死亡組指標(biāo)比較Table 1 Clinical details of patients in survivor group and death group

2.4.2 預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析 將單因素分析得出P＜0.05的預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)入logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，預(yù)后變量：“生存”賦值1，“死亡”賦值2，二分類(lèi)變量“是”賦值1，“否”賦值0，分析表明白蛋白降低（P=0.009，OR=1.426，95%CI：1.094～1.858）是AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素logistic 回歸分析Table 2 Regression analysis of prognostic factors for fungal infection in AIDS patients

2.4.3 預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線(xiàn) 白蛋白區(qū)分生存組和死亡組的ROC曲線(xiàn)的AUC為0.936（95%CI：0.874～0.998），依據(jù)約登指數(shù)計(jì)算臨界診斷值為31.75 g/L，此時(shí)的靈敏度為85.7%，特異度為86.7%，見(jiàn)圖1。

圖1 白蛋白值預(yù)測(cè)AIDS 患者合并真菌感染的ROC 曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve of albumin level for predicting the prognosis of AIDS patients complicated with fungal infection

3 討論

AIDS患者由于CD4+細(xì)胞的進(jìn)行性下降導(dǎo)致機(jī)體免疫缺陷，CD4+細(xì)胞越低，機(jī)體感染病原菌的種類(lèi)越多，本研究絕大多數(shù)患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于50/μL，這與多數(shù)報(bào)道AIDS合并血流感染患者的數(shù)據(jù)相似[6]。低CD4+細(xì)胞亦決定了該類(lèi)患者可能同時(shí)合并多種機(jī)會(huì)性感染從而導(dǎo)致其高病死率。與非AIDS患者相比，AIDS合并血流感染患者的病原菌以真菌為主，其中馬爾尼菲籃狀菌和隱球菌占大部分，這一結(jié)果得到多篇報(bào)道的證實(shí)[1-2，7]。病原菌的差異性可能亦導(dǎo)致了此類(lèi)患者的高病死率，故臨床在獲得血培養(yǎng)病原菌之后，應(yīng)根據(jù)患者機(jī)體免疫情況、臨床表現(xiàn)等作出必要的治療調(diào)整以提高患者的生存率。

本研究顯示，AIDS真菌性血流感染中馬爾尼菲籃狀菌組患者更易出現(xiàn)特征性皮疹（7/26），“臍凹”狀皮疹被認(rèn)為是播散性馬爾尼菲籃狀菌病的特異性表現(xiàn)，目前發(fā)生機(jī)制尚不清楚。17例腦炎患者均出現(xiàn)于隱球菌組患者，分析原因可能是由于隱球菌具有強(qiáng)烈的嗜中樞特點(diǎn)，其能利用多種方式侵襲血腦屏障，逃脫和麻痹宿主免疫監(jiān)視，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)嚴(yán)重的腦膜腦炎[8]。 該結(jié)果提示臨床在考慮患者出現(xiàn)真菌性血流感染的同時(shí)，若患者出現(xiàn)以上表現(xiàn)，可初步判斷病原 菌。

本研究單因素分析表明AIDS合并真菌性血流感染患者生存組與死亡組在年齡、BMI、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少和肝腎功能不全發(fā)生率間比較存在差異。AIDS為慢性消耗性疾病，HIV感染機(jī)體后對(duì)骨髓有一定的抑制作用，隨著病情的進(jìn)展可導(dǎo)致血紅蛋白、淋巴細(xì)胞、血小板等多種血細(xì)胞的下降，加上血流感染及其他機(jī)會(huì)性感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征勢(shì)必會(huì)加重機(jī)體營(yíng)養(yǎng)的消耗，影響全身組織代謝及器官功能，從而導(dǎo)致體重的下降以及組織器官功能障礙，病情越重，病程越長(zhǎng)，上述指標(biāo)變化越明顯。CRP及PCT均為炎癥標(biāo)志物，已有結(jié)果表明CRP和PCT水平與機(jī)體全身炎性反應(yīng)綜合征嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。logistic回歸分析進(jìn)一步驗(yàn)證了白蛋白降低（OR=1.426）是AIDS合并真菌性血流感染患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白蛋白在維持血漿膠體滲透壓方面具有重要作用，低白蛋白血癥可以導(dǎo)致全身組織及細(xì)胞水腫從而促進(jìn)感染擴(kuò)散，嚴(yán)重的感染可導(dǎo)致血管通透性增高進(jìn)一步加重低白蛋白血癥，形成惡性循環(huán)，且已有研究表明其水平與血流感染患者預(yù)后相關(guān)[10]。ROC曲線(xiàn)計(jì)算白蛋白的臨界診斷值為31.75 g/L，AUC為0.936，該結(jié)果提示當(dāng)白蛋白低于該值時(shí)患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)可能很大，需引起臨床醫(yī)師的注意，及時(shí)對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估及預(yù)測(cè)進(jìn)而調(diào)整治療方案。但白蛋白預(yù)測(cè)死亡的靈敏度（85.7%）及特異度（86.7%）均偏低，提示臨床不能僅將白蛋白作為判斷患者預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，仍需結(jié)合患者臨床特征及其他檢查結(jié)果綜合判斷患者病情，從而作出合理規(guī)范的臨床治療。

綜上所述，通過(guò)分析我院感染科AIDS合并真菌感染患者血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，真菌以馬爾尼菲籃狀菌、隱球菌、白念珠菌為主，總體對(duì)常用抗菌藥物敏感。分析臨床資料及預(yù)后顯示我科該類(lèi)患者28 d病死率為51.7%，明顯高于何小慶等[1]報(bào)道的24.6%，這可能與患者納入標(biāo)準(zhǔn)、地區(qū)分布及均為小樣本研究所造成的結(jié)果偏差有關(guān)；單因素分析發(fā)現(xiàn)患者年齡、BMI、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少和肝腎功能不全發(fā)生率與患者死亡相關(guān)；多因素回歸分析顯示白蛋白降低是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且白蛋白可作為預(yù)判患者預(yù)后的良好指標(biāo)。本研究不足之處在于為回顧性研究，由于患者在入院期間各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的參差不齊，最終納入的總體樣本量偏小，其他可能影響該類(lèi)患者預(yù)后的因素仍需大規(guī)模多中心前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)。