吳娜梅， 林志航， 林志強(qiáng)， 蔡莉莉， 蔡藝峰， 傅新陽(yáng)

近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株的種類(lèi)及檢出率不斷增加。如碳青霉烯類(lèi)耐藥革蘭陰性桿菌，特別是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌耐藥株的出現(xiàn)和流行，給臨床抗感染治療和醫(yī)院感染控制帶來(lái)了諸多困難[1-2]。2014年以來(lái)兒童碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌所占比率已持續(xù)超越成人[3]，兒科該類(lèi)藥物合理應(yīng)用更顯現(xiàn)實(shí)意義。國(guó)家衛(wèi)健委出臺(tái)了一系列限用抗菌藥物政策[4-6]，強(qiáng)調(diào)要強(qiáng)化碳青霉烯類(lèi)等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理，臨床如何嚴(yán)格把握碳青霉烯類(lèi)在兒童患者的應(yīng)用，促進(jìn)其合理使用，是醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用管理和藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)[7]。本文旨在對(duì)福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院2018年兒科住院患者碳青霉烯類(lèi)抗生素的使用情況進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

調(diào)取我院2018年兒科各病區(qū)使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗生素的患者病歷共96份。

1.2 研究方法和內(nèi)容

應(yīng)用HIS系統(tǒng)，收集患者的基本信息，包括科室、病歷號(hào)、年齡、性別、臨床診斷、抗菌藥物用法用量、用藥天數(shù)等，并調(diào)取相關(guān)用藥依據(jù)如實(shí)驗(yàn)室檢查和微生物送檢情況等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照2018年國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)等3個(gè)技術(shù)文件的通知》[8]和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[9]、 藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)循證文獻(xiàn)等。按照《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[8]，每例患兒從適應(yīng)證、藥物品種選擇、給藥方案、病原學(xué)及療效評(píng)估、會(huì)診權(quán)限五個(gè)部分進(jìn)行評(píng)價(jià)，權(quán)重分?jǐn)?shù)高的部分代表評(píng)價(jià)側(cè)重點(diǎn)，病例中使用1個(gè)以上碳青霉烯類(lèi)抗生素則進(jìn)行總體評(píng)價(jià)?？偡?00分，根據(jù)不合理情況，實(shí)行扣分制，扣完為止，最低0分。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2010 和PASW Statistics 18進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和正態(tài)分布檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示；呈非正態(tài)分布，則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分析碳青霉烯類(lèi)抗生素的應(yīng)用狀況和合理性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

96例患者中，男性68例，女性28例，中位年齡為1.00（4.95）歲，中位體重為9.00（17.33）kg。微生物送檢94例，病原學(xué)送檢率為97.92%；細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性32例，陽(yáng)性率34.04%。剔除同一患者相同部位分離的重復(fù)菌株，共分離細(xì)菌40株，菌株來(lái)源包括靜脈全血20份，痰液8份，中段尿4份，腦脊液、腹水、胸水、膿液各2份，其中靜脈全血和痰液標(biāo)本占70.00%（28/40）。碳青霉烯類(lèi)藥物中位用藥天數(shù)為8.00（8.75） d，見(jiàn)表1。

表1 96 例應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素兒科患者基本情況Table 1 Basic information of the 96 pediatric patients receiving carbapenem antibiotics

2.2 感染診斷

使用碳青霉烯類(lèi)抗生素的患者同時(shí)合并多種疾病，感染相關(guān)診斷以膿毒癥或膿毒性休克、肺部感染為主，其中膿毒癥或膿毒性休克30例，新生兒敗血癥8例，新生兒膿毒癥/膿毒性休克7例；宮內(nèi)感染性肺炎23例，支氣管炎/支氣管肺炎21例，重癥肺炎9例，新生兒肺炎7例，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）6例。化膿性腦膜炎10例，感染性腸炎/新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎10例。其他感染診斷如胎糞性腹膜炎、急性彌漫性腹膜炎、急性壞疽性闌尾炎、尿路感染、闌尾周?chē)撃[等。合并的基礎(chǔ)疾病包括呼吸衰竭26例，化療后骨髓抑制23例，惡性白血病18例，肝功能異常6例，心力衰竭5例，腎功能不全/損傷5例。

2.3 微生物培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)

96份病歷微生物送檢94例，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性32份，共分離細(xì)菌40株。排名前3位的分離菌為肺炎克雷伯菌（6株）、大腸埃希菌（4株）、金黃色葡萄球菌（4株）。6株肺炎克雷伯菌中5株來(lái)源于靜脈血標(biāo)本，其中3株產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）；1株來(lái)源于痰標(biāo)本也產(chǎn)ESBL。4株大腸埃希菌分別來(lái)源于靜脈血（2株，其中1株產(chǎn)ESBL）、中段尿（1株）和膿液（1株）。4株金黃色葡萄球菌分別來(lái)源于痰液（2株）、靜脈血[1株，為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）]、膿液（1株）。2株肺炎鏈球菌分別分離自腦脊液（青霉素敏感）和痰液（青霉素耐藥、頭孢噻肟中介）。1株銅綠假單胞菌分離自痰液，為碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）。

2.4 碳青霉烯類(lèi)應(yīng)用情況

在參與評(píng)價(jià)的96份病歷中，95例使用美羅培南，僅1例使用亞胺培南-西司他丁。因在海泰系統(tǒng)嵌入特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診和審批程序，處方經(jīng)過(guò)特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專(zhuān)家會(huì)診審批的比例為100%。綜合評(píng)價(jià)得分情況為100分85例、90分3例、80分2例、0分6例。主要扣分項(xiàng)包括適應(yīng)證不符合，藥物用法用量及配伍不當(dāng)，使用抗菌藥物前無(wú)相應(yīng)的病原學(xué)檢查，以及治療過(guò)程中缺乏對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估的動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查等，11份扣分病歷見(jiàn)表2。

表2 兒科11 例碳青霉烯類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)扣分病歷Table 2 Demerit points in 11 pediatric cases regarding the rationality of clinical use of carbapenem antibiotics

3 討論

碳青霉烯類(lèi)因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，在多重耐藥菌感染、厭氧菌與需氧菌混合感染、重癥感染，以及病因尚未查明的免疫缺陷患者感染等的抗菌治療中起著重要作用[9]。由于兒童患者可供選擇的抗菌藥物少，以及重癥感染患兒收治人數(shù)增加，近年來(lái)兒童群體碳青霉烯類(lèi)的使用量和耐藥性明顯上升[8]。嚴(yán)格控制碳青霉烯類(lèi)抗生素在感染患兒中的應(yīng)用，對(duì)患者用藥安全、減輕細(xì)菌耐藥選擇性壓力具有重要意義。

本次回顧性分析中，患兒感染相關(guān)診斷以膿毒癥或膿毒性休克、肺部感染為主，多數(shù)合并其他基礎(chǔ)疾病，存在多臟器功能障礙或者處于免疫抑制狀態(tài)。一般而言，多重耐藥菌感染的重癥患者才有使用碳青霉烯類(lèi)的指征。對(duì)于病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染，碳青霉烯類(lèi)可作為經(jīng)驗(yàn)治療的一種選擇。但有用藥適應(yīng)證的患者均應(yīng)強(qiáng)調(diào)病原學(xué)診斷，在用藥前必須送檢標(biāo)本做病原學(xué)檢查，待明確病原學(xué)及藥敏結(jié)果時(shí)，綜合血常規(guī)、降鈣素原等，及時(shí)評(píng)估患兒病情，合理采用降階梯治療[8]。

從適應(yīng)證方面，扣分的6份病歷主要診斷為CAP、支氣管肺炎，其中1例有近期住院和手術(shù)史。CAP的核心病原包括肺炎支原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、肺炎衣原體、金黃色葡萄球菌等。在年齡較小、無(wú)基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度評(píng)分較低的CAP患兒中，肺炎支原體和肺炎鏈球菌感染較常見(jiàn)[10-11]。碳青霉烯類(lèi)并不是CAP經(jīng)驗(yàn)治療的一線(xiàn)藥物，臨床應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征。有4份病歷在病程中描述因青霉素、頭孢菌素類(lèi)及β內(nèi)酰胺類(lèi)-β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑皮試陽(yáng)性，或考慮頭孢菌素類(lèi)引起過(guò)敏性皮炎和斑丘疹等而升級(jí)為碳青霉烯類(lèi)。目前頭孢菌素類(lèi)使用前是否需行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)尚存在爭(zhēng)議。提高對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏和皮試的認(rèn)識(shí)，逐步改進(jìn)和規(guī)范皮試實(shí)踐，可增加β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的合理應(yīng)用機(jī)會(huì)，減少?gòu)V譜、昂貴和其他更多附加損害藥物的使用[12-13]。

從病原學(xué)角度，96份病歷有送檢微生物培養(yǎng)94份，陽(yáng)性32份，共分離細(xì)菌40株，其中產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌4株，MRSA 1株，青霉素耐藥且頭孢噻肟中介肺炎鏈球菌1株，CRPA 1株。碳青霉烯類(lèi)抗生素主要用于多重耐藥革蘭陰性菌感染，特別是第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等的治療。對(duì)于產(chǎn)ESBL細(xì)菌引起的輕中度感染，推薦抗菌藥物選擇的多樣化，包括選擇敏感的β內(nèi)酰胺類(lèi)-β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭霉素類(lèi)或氧頭孢烯類(lèi)抗菌藥物。碳青霉烯類(lèi)可作為療效不佳或者不能耐受時(shí)的備選藥物。雖然碳青霉烯類(lèi)對(duì)青霉素敏感肺炎鏈球菌 （PSSP）、青霉素中介肺炎鏈球菌（PISP）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA）等具有較強(qiáng)的抗菌活性，但臨床尚有抗菌譜較窄、針對(duì)性更強(qiáng)的抗菌藥物可供選擇，原則上一般不推薦采用碳青霉烯類(lèi)作為這些細(xì)菌感染的目標(biāo)治 療[13]。

品種選擇方面，評(píng)價(jià)的病歷多選擇美羅培南，僅1份使用亞胺培南-西司他丁。碳青霉烯類(lèi)抗生素在1月齡以上兒童的臨床適應(yīng)證與成人相仿，在新生兒及腎功能不全的兒童用藥安全性尚未確定。兒童患者不推薦選用比阿培南[8]。用法用量方面，1例13歲膿毒癥、CAP患者（48 kg），采用亞胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 靜脈泵入給藥，劑量偏大。亞胺培南-西司他丁最大日劑量不超過(guò)50 mg/ kg 或4 g。對(duì)于體重＞40 kg的兒童， 建議亞胺培南增加給藥頻次，采用0.25～0.5 g，1次/6 h給藥方案。另1例2歲重癥CAP患者（18.5 kg）， 采用美羅培南0.5 g，1次/8 h靜脈泵入給藥，劑量偏大，建議采用常規(guī)劑量10 mg/kg，1次/8 h。

作為特殊使用級(jí)抗菌藥物，我院實(shí)行碳青霉烯類(lèi)抗生素處方和會(huì)診信息化管理，同時(shí)實(shí)行特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專(zhuān)家名單動(dòng)態(tài)調(diào)整，非感染相關(guān)專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)家不再納入會(huì)診專(zhuān)家名單，嚴(yán)格控制碳青霉烯類(lèi)抗生素的使用。

總的來(lái)說(shuō)，我院住院患兒碳青霉烯類(lèi)抗生素的應(yīng)用基本合理，但臨床科室還需嚴(yán)格掌握碳青霉烯類(lèi)的臨床應(yīng)用指征，嚴(yán)格控制在感染患兒中的應(yīng)用。同時(shí)應(yīng)及時(shí)留取微生物標(biāo)本，通過(guò)病原學(xué)診斷盡早實(shí)施目標(biāo)性治療，制訂合理的給藥方案。還應(yīng)積極開(kāi)展合理用藥專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)和臨床培訓(xùn)，加強(qiáng)質(zhì)量把控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決問(wèn)題。規(guī)范碳青霉烯類(lèi)在兒童患者中的應(yīng)用，減輕細(xì)菌耐藥選擇性壓力。