姜彤偉，郭慧文，王冰梅，郝珍珠

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

近年來(lái)由于社會(huì)的進(jìn)步及城市的不斷發(fā)展，人們壓力日益增大，心血管疾病穩(wěn)居我國(guó)居民死亡原因的首位。其中，心肌缺血已經(jīng)成為臨床常見(jiàn)疾病及常見(jiàn)病因，常能夠?qū)е滦呐K的其他疾病如心肌梗死、冠心病等。且由于該病的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，多種因素及機(jī)制均不同程度的參與了該病的發(fā)生環(huán)節(jié)，故研究心肌缺血的發(fā)生機(jī)制成為當(dāng)下的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

1 中醫(yī)發(fā)生機(jī)制

心肌缺血在中醫(yī)疾病中屬于“心痛”“胸痹”等病的范圍，常見(jiàn)的臨床癥狀有胸悶、疼痛，甚至疼痛引至肩背部，喘息而不能臥等表現(xiàn)。該病最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，且書(shū)中對(duì)該病的闡述較多，如《靈樞·五邪》中的“邪在心，則病心痛”，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》中的“厥氣上逆，寒氣積于胸中而不瀉，不瀉則溫氣去，寒獨(dú)留，則血凝澀，凝則脈不通，其脈盛大以澀”[1]。

1.1 病因病機(jī) 《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中闡明胸痹心痛的主要病機(jī)是由于體內(nèi)寒氣過(guò)盛，致使陰占陽(yáng)位，寒氣痹阻胸陽(yáng)，胸陽(yáng)虛衰而引發(fā)心脈凝澀不通，發(fā)而為痛的病癥。該病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。致病因素包括兩方面，虛則指氣、陰和陽(yáng)的虛衰以及肺、脾、肝、腎等臟腑的虧虛，而引發(fā)的心脈失去濡養(yǎng)，不榮則痛；實(shí)則為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁，痹阻胸陽(yáng)，胸陽(yáng)不振，發(fā)而為痛。病因多由寒邪內(nèi)侵、飲食失調(diào)、情志失節(jié)、年邁體虛等因素引起[2]。

1.2 辨證論治

1.2.1 心血瘀阻證 心血瘀阻證多因暴怒、疲勞等因素而導(dǎo)致心臟及胸部疼痛，疼痛如刺如絞，且部位固定不移，疼痛放射至肩背部，多表現(xiàn)為舌紫暗且?guī)ю霭?，薄苔，脈弦澀。該證多因暴怒傷肝，肝傷則氣機(jī)失調(diào)，且由于氣能行血、載血，故氣機(jī)失調(diào)導(dǎo)致氣血瘀滯，引起胸痛?，F(xiàn)代臨床中該證為常見(jiàn)證候，故臨床治療中多使用活血化瘀為基本治則。毛美安[3]臨床運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)用藥加以益氣溫陽(yáng)化瘀湯治療心血瘀阻證103例臨床有效治療組為93.2%，療效顯著。劉鎮(zhèn)等[4]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)使用血府逐瘀湯治療該證型，可以有效提高最大Lyapunov 指數(shù)以及心功能，并且具有安全性較高，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。

1.2.2 氣滯心胸證 情志不暢時(shí)易引發(fā)或加重氣滯心胸證，癥見(jiàn)患者時(shí)欲太息，心胸脹滿(mǎn)，陣痛隱隱，痛處固定，或兼有腹部脹滿(mǎn)，噯氣或矢氣得舒等癥狀，舌苔薄或舌苔薄膩，脈弦細(xì)。李錄山[5]、陳雙紅[6]分別運(yùn)用柴胡疏肝散加味治療氣滯心胸型胸痹，疏肝理氣，調(diào)暢氣機(jī)，行氣止痛，對(duì)于治療胸痹臨床療效明顯，且對(duì)心電圖表現(xiàn)有改變。

1.2.3 痰濁閉阻證 痰濁閉阻證臨床表現(xiàn)為胸悶重伴心痛輕，并伴有多痰氣短，形體沉著，素體肥胖等痰濕癥狀。多由飲食不節(jié)引起的脾胃失調(diào)，導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，上犯心胸，痹阻胸陽(yáng)。伴有肢倦無(wú)力，納呆便溏，胖大舌且?guī)X痕，舌白，苔滑或膩，脈滑等癥狀。楊帆[7]、趙記濤[8]臨床運(yùn)用瓜蔞薤白半夏湯合滌痰湯寬胸滌痰，振奮胸陽(yáng)，治療痰濁痹阻證之胸痹，療效較為顯著。

1.2.4 寒凝心脈證 寒凝心脈是由于患者陽(yáng)虛陰盛致陰邪痹阻心胸，阻遏胸陽(yáng)引起的突發(fā)心痛如絞，心痛徹背，喘不能臥。發(fā)病多由于寒冷天氣或風(fēng)寒病加重入里，伴有形寒肢冷，四肢不溫，心悸，面色蒼白等寒象，舌苔薄白，脈象浮緊或沉細(xì)。治療當(dāng)以瓜蔞薤白白酒湯加減，散寒通陽(yáng)。

1.2.5 氣陰兩虛證 氣陰兩虛證為氣虛和陰虛共見(jiàn)，機(jī)體的元?dú)夂完幯餐a(chǎn)生不足的現(xiàn)象，氣不足則鼓動(dòng)無(wú)力，陰不足則脈道不充。臨床多有心胸疼痛，痛勢(shì)隱隱，具有周期性，心悸、氣短，動(dòng)則加劇，且伴有氣虛癥狀如乏力倦怠，聲低氣微，面色?白，淡紅舌，脈虛細(xì)緩或結(jié)代。萬(wàn)首燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)老年人胸痹多因年老體虛所致，臨床多見(jiàn)氣陰兩虛證。該證的治療多可用益氣養(yǎng)陰，活血通脈法，如生脈散合人參養(yǎng)營(yíng)湯。

1.2.6 心腎陰虛證 心腎陰虛證因體內(nèi)腎陰不足，虛火內(nèi)灼，導(dǎo)致陰液不能上濟(jì)于心，心失所養(yǎng)而表現(xiàn)的心痛憋痛，心悸、潮熱、盜汗，虛煩不得眠，兼有腰膝酸軟、頭暈、耳鳴等腎虛癥狀，舌紅少津，薄苔或剝苔，脈細(xì)數(shù)或促代。宋巍等[10]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)腎陰虛可導(dǎo)致瘀血痹阻心脈從而形成胸痹，使用補(bǔ)腎活血方活血通脈，針對(duì)心腎陰虛證治療穩(wěn)定性心絞痛，有良好的臨床療效。

1.2.7 心腎陽(yáng)虛證 心腎陽(yáng)虛證是心和腎的陽(yáng)氣虧損，體內(nèi)寒邪內(nèi)盛而表現(xiàn)的心悸且痛，胸悶氣短，動(dòng)而加劇，伴有自汗，面色?白，神疲乏力，畏寒怕冷，肢冷不溫，甚至產(chǎn)生水腫，舌質(zhì)淡胖，苔白或膩苔，脈沉細(xì)遲。于淼鑫[11]臨床中針對(duì)該證患者，運(yùn)用益氣溫陽(yáng)，活血通絡(luò)為原則治療，借附子理中湯的溫陽(yáng)益氣功效，丹參飲活血理氣止痛之功，有效改善患者的臨床癥狀及體征，并且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也隨之改善。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)生機(jī)制

心肌缺血是由于注入于心臟的血液減少，導(dǎo)致供氧量的相應(yīng)減少，心肌能量代謝異常，最終導(dǎo)致心臟難以維持基本的生理活動(dòng)。目前發(fā)現(xiàn)眾多環(huán)節(jié)及因素都與心肌缺血的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，如心肌能量代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞功障礙等[12-13]。

2.1 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（apoptosis）也稱(chēng)為程序性細(xì)胞凋亡（programmed cell death,PCD），是由眾多基因控制并通過(guò)信號(hào)通路傳導(dǎo)的病理過(guò)程。主要分為3個(gè)階段：凋亡誘導(dǎo)、調(diào)控執(zhí)行及效應(yīng)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)蛋白及通路都與細(xì)胞凋亡相關(guān)，故該方向已成為研究熱點(diǎn)之一。

2.1.1 Caspase 家族蛋白 Caspase 家族蛋白同細(xì)胞凋亡有著密切的聯(lián)系，主要分為以下3 種類(lèi)別：炎癥有關(guān)亞類(lèi)、凋亡啟動(dòng)亞類(lèi)和凋亡效應(yīng)亞類(lèi)[14]。該家族里的蛋白識(shí)別到凋亡信號(hào)后，凋亡啟動(dòng)型Caspase 蛋白激活下游效應(yīng)型Caspase 蛋白，并降解胞內(nèi)的蛋白，使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。Caspase-3 蛋白在凋亡過(guò)程里占核心地位，是Caspase 蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游最關(guān)鍵的凋亡蛋白，易造成DNA 損傷修復(fù)酶降解，同時(shí)激活核酸內(nèi)切酶，使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。VOUTSADAKIS I A[15]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 蛋白是通過(guò)干擾線(xiàn)粒體外模通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔孔道復(fù)合體的開(kāi)放，它可控制細(xì)胞色素C 的釋放，阻斷上游Caspase-3 蛋白，抑制凋亡產(chǎn)生。同樣SCORRANO L等[16]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 和Bax 蛋白可作為上游調(diào)控蛋白，控制Caspase-3 蛋白，從而操控細(xì)胞的生存和凋亡。

2.1.2 Bcl-2 家族蛋白 Bcl-2 家族蛋白的生理作用為延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，抑制細(xì)胞凋亡?？煞譃榇俚蛲龅鞍?，包括Bax、Bid 和Bim 蛋白，以及抗凋亡蛋白如Bcl-2，Bcl-xL[17]。研究證明Bcl-2 和Bax 蛋白表達(dá)水平與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)。SAEEDI BORUJENI M J 等[18]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 和Bax 蛋白可以合成同源或異源二聚體，即Bcl-2 同Bax 的比值能表明細(xì)胞的生存能力。這2 個(gè)蛋白合成同源二聚體時(shí)，使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡；反之合成異源二聚體則阻止細(xì)胞發(fā)生凋亡[19]。莊紅燕等[20]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)使用銀杏內(nèi)酯B 也能顯著升高Bcl-2/Bax 之值，從而對(duì)心肌細(xì)胞的凋亡作用進(jìn)行調(diào)控。

2.2 PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 PI3K/Akt 信號(hào)通路是細(xì)胞重要的存活機(jī)制，該通路不僅能夠控制細(xì)胞的增殖現(xiàn)象，而且能抑制凋亡信號(hào)誘導(dǎo)下的細(xì)胞凋亡。

PI3K/ Akt 通路在心肌細(xì)胞缺血預(yù)處理中處于關(guān)鍵地位，目前PI3K/ Akt 通路主要通過(guò)以下幾種方式控制細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的產(chǎn)生[21-22]：1）該通路能夠直接使促凋亡蛋白Bad 磷酸化，導(dǎo)致該蛋白失去促凋亡的作用；2）通過(guò)直接影響Caspase-9 蛋白的活性，降低對(duì)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下游蛋白的影響，從而抑制凋亡反應(yīng)的產(chǎn)生；3）能夠抑制糖原合成酶-3（GSK-3）的活性，同時(shí)活化后的Akt 可以使糖酵解途徑加速生成ATP，從而抑制細(xì)胞凋亡；4）能夠活化NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子，使其在細(xì)胞核中發(fā)揮增殖作用，而PI3K/ Akt 通路則通過(guò)控制該因子的增殖作用使細(xì)胞活性增強(qiáng)。冷雪等[23]發(fā)現(xiàn)經(jīng)由PI3K/ Akt 通路來(lái)促進(jìn)eNOS 及mRNA 的表達(dá)，促進(jìn)NO 的產(chǎn)生，達(dá)到保護(hù)缺血心肌的作用。XIANGWEI L V 等[24]研究發(fā)現(xiàn)6-姜酚（6-G）能激活PI3K/ Akt 通路，并抑制心肌細(xì)胞凋亡來(lái)減少心肌缺血/再灌注的損害。

2.3 縫隙連接蛋白43 主要存在于心室之中，連接心室細(xì)胞和心肌細(xì)胞。

Cx43 的表達(dá)下調(diào)及磷酸化易使心臟縫隙連接功能產(chǎn)生失調(diào)，并影響心臟傳導(dǎo)速度，最終誘發(fā)心臟產(chǎn)生心律失常。曾麗梅等[25]研究表明PBNA-413 對(duì)心肌缺血/再灌注損傷模型大鼠的心臟有保護(hù)作用，同假手術(shù)組相比，其MI/R 組中的Cx43m RNA、總蛋白及磷酸化表達(dá)均下調(diào)，其保護(hù)機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)縫隙連接通道，達(dá)到改善心肌缺血/再灌注損傷產(chǎn)生的心律失常的癥狀。ZHANG P[26]通過(guò)對(duì)大鼠預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)pinocembrin 能夠上調(diào)大鼠心肌組織中的Cx43 和Kir2.1蛋白表達(dá)，增強(qiáng)縫隙連接蛋白的功能，保護(hù)大鼠的缺血心肌組織。

2.4 線(xiàn)粒體自噬 線(xiàn)粒體自噬是在正常生理?xiàng)l件下，將受損的線(xiàn)粒體進(jìn)行吞噬的特異性自噬行為，為選擇性自噬的代表。由于心肌細(xì)胞能量需求較高，故線(xiàn)粒體自噬同心血管疾病的發(fā)生息息相關(guān)。研究證明，心肌缺血發(fā)生時(shí)，體內(nèi)ATP 能量的減少使得細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的損傷，接著產(chǎn)生過(guò)多的促凋亡因子，最終導(dǎo)致細(xì)胞自噬水平的升高[27-29]。研究發(fā)現(xiàn)同心肌缺血相關(guān)的兩條通路主要是線(xiàn)粒體自噬中的PINK1-parkin 和BNIP3-NIX[30]。

SCHIATTARELLA G G[31]通過(guò)永久性結(jié)扎小鼠左冠狀動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)A-激酶錨定蛋白（AKAP）1 具有保護(hù)心肌細(xì)胞中線(xiàn)粒體的作用，在心肌缺血的情況下，AKAP1 的確能夠?qū)е戮€(xiàn)粒體形態(tài)異常并導(dǎo)致線(xiàn)粒體自噬水平的升高，最終降低小鼠造模后的成活率，并且該蛋白能夠在心肌重塑和最終梗死面積方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。KUBLI D A[32]發(fā)現(xiàn)parkin 蛋白在缺血導(dǎo)致心肌梗死后水平上調(diào)，能夠有效增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬能力，并隨之對(duì)細(xì)胞死亡產(chǎn)生抵抗。

且更多的研究發(fā)現(xiàn)該機(jī)制同心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制有更為密切的聯(lián)系。該機(jī)制正在逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的治療新靶點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

雖然心肌缺血的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜且其具體機(jī)制還尚未明確，但通過(guò)查閱文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn)該病的機(jī)制正在逐漸被揭露。不管是從中醫(yī)角度還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度對(duì)該病進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)及研究，都得到了較好的結(jié)果。運(yùn)用中醫(yī)藥治療及西醫(yī)的基礎(chǔ)研究相結(jié)合治療該病，能夠更加有效的研究其發(fā)生機(jī)制，并能為心肌缺血的發(fā)生機(jī)制及治療提供新的方向及新的治療靶點(diǎn)。