郁 蕓 施 玥 仲嘉怡 張 昕 胡 杰 萬 程 王 捷 周高信 胡舒怡 芮阿寶 許逸涵 劉 云

隨著國家和民眾對精神疾病防治和康復(fù)及心理衛(wèi)生日益重視，兒童青少年的心理健康也得到了越來越多的關(guān)注。兒童青少年精神病的診斷需要如功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)等多種醫(yī)療工具來配合完成。fMRI無創(chuàng)、方便的特點(diǎn)使其在精神醫(yī)學(xué)，尤其是兒童精神病學(xué)中得到了重要應(yīng)用。

1 fMRI

fMRI是利用腦血流容積、血液氧合水平這些細(xì)微卻與腦功能活動聯(lián)系緊密的能量代謝變化的磁化改變來形成圖像對比[1]。臨床醫(yī)生可以在形態(tài)尚未發(fā)生病理改變之前就通過功能改變對疾病做出早期診斷[2]，也可以無創(chuàng)地對大腦進(jìn)行功能區(qū)的劃分，對人類的注意、記憶、語言、情緒、社會認(rèn)知等心理學(xué)概念的研究有重要意義[3]，尤其是在對功能性的神經(jīng)癥或精神病進(jìn)行研究時，不啻為一種新思維與新出路[4]。

2 兒童精神病學(xué)

“精神病”目前在學(xué)術(shù)領(lǐng)域尚未有明確的定義[5]，國際上現(xiàn)在主要使用2000年發(fā)布的的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版文本修訂版(DSM-Ⅳ-TR)和國際疾病分類第10版(ICD-10)作為臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

兒童精神病與成人精神病相比有許多共性，也有諸多差異，主要體現(xiàn)在：(1)兒童的語言表達(dá)能力尚未發(fā)育完善；(2)具有一定的發(fā)病隱蔽性；(3)診斷要與兒童不同成長階段的精神發(fā)育水平相適應(yīng)；(4)治療強(qiáng)調(diào)減少藥物使用與增加多方面的綜合合作[6]；(5)早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷尤顯重要。

3 fMRI在兒童精神病學(xué)的應(yīng)用

fMRI因其早期、無創(chuàng)、快速、方便可行等特點(diǎn)，越來越受到兒童精神病診斷與治療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。根據(jù)DSM-Ⅳ-TR、ICD-10及第四版《牛津精神病學(xué)教科書》的兒童精神病學(xué)分類，本文將對fMRI在兒童青少年特殊發(fā)育障礙、廣泛性發(fā)育障礙、多動障礙、品行障礙、焦慮障礙及性別認(rèn)同障礙等方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

3.1 特殊發(fā)育障礙 特殊發(fā)育障礙指并非由其他疾病或缺乏教育的機(jī)會而導(dǎo)致的局限范圍的發(fā)育延遲[6]。DSM-Ⅳ-TR中，特殊發(fā)育障礙被劃分為學(xué)習(xí)、交流與運(yùn)動技能障礙三大類。

在對學(xué)習(xí)障礙的早期研究中，馬穎等[7]應(yīng)用組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)范式對被試的學(xué)習(xí)障礙兒童和健康兒童進(jìn)行工作記憶的fMRI測試，其研究發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙兒童的前額葉皮質(zhì)激活強(qiáng)度明顯低于對照組，提示兒童學(xué)習(xí)障礙不僅因?yàn)楣ぷ饔洃浀牟僮鞔嬖谌毕荩遗c注意力缺陷和保持障礙有關(guān)。Rubia K等[8]和Biotteau M等[9]的近期研究也佐證了前額葉皮質(zhì)在學(xué)習(xí)障礙方面的意義。

在運(yùn)動技能障礙方面，Zwicker JG等[10，11]的研究表明：患有發(fā)育性協(xié)調(diào)障礙的兒童在被掃描時，從整體上看，血氧水平依賴(Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD)功能磁共振成像(BOLD-fMRI)信號就低于健康兒童，尤其是在與熟練運(yùn)動技能相關(guān)的廣泛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，包括頂下小葉、右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右舌回和左梭狀回。這些功能區(qū)的缺陷一定程度上解釋了兒童運(yùn)動技能障礙的臨床表現(xiàn)。

至于言語與語言的特殊發(fā)育障礙，2015年Redle E等[12]在以持續(xù)性言語障礙(Persistent Speech Disorders，PSD)患兒作為研究對象研究言語障礙與運(yùn)動障礙是否有相同神經(jīng)基礎(chǔ)時發(fā)現(xiàn)，PSD患兒同時也伴有快速語音產(chǎn)生和精細(xì)運(yùn)動技能的缺陷。fMRI表現(xiàn)為在手指叩擊時PSD患兒的小腦皮層明顯激活，并且PSD患兒的手指精細(xì)運(yùn)動測試表現(xiàn)與皮質(zhì)多個區(qū)域的激活呈正相關(guān)。在運(yùn)動任務(wù)測試中PSD患兒小腦的過度激活反映了其在言語功能之外的運(yùn)動神經(jīng)回路的細(xì)微異常。

3.2 廣泛性發(fā)育障礙(Pervasive Developmental Disorder,PDD) PDD是指一組以交流和社會化互動活動異常和某些固定的重復(fù)動作和興趣為特點(diǎn)的疾病[6]。PDD包含兒童孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASD)、Rett綜合征、兒童期瓦解性障礙、Asperger綜合征、非典型性及未分化型多種亞型，其中以ASD最為常見，研究也最為深入。

Hadjikhani N等[13]和Justin HGW等[14]認(rèn)為ASD患者的初級視覺處理能力是正常的，社會認(rèn)知障礙來源于高級認(rèn)知功能的缺陷，fMRI表現(xiàn)為包括枕葉、顳葉皮質(zhì)、杏仁核、眶前回和扣帶回前部這些與表情處理有關(guān)的“社會腦”區(qū)域廣泛異常信號及各種社會信息整合“樞紐”杏仁核的激活減弱。

在交流異常方面，大部分學(xué)者分別從聲音刺激與語義理解兩個階段進(jìn)行了討論，其中以Harris GJ等[15]和葉濱賓等[16]為代表的一部分學(xué)者認(rèn)為ASD患兒顳上回缺乏激活導(dǎo)致聲音刺激減弱，分析單字的左側(cè)顳葉(Wernicke’s區(qū))激活增強(qiáng)、分析句子的Broca區(qū)激活減弱導(dǎo)致語義理解障礙；而以Ganz JB等[17]為代表的一部分學(xué)者認(rèn)為：ASD患兒在聽覺的各個方面均缺少高級加工。聽到常規(guī)語義時激活區(qū)域異常局限、聽到反常語句時額下皮層激活缺乏、判斷語境時右側(cè)額下回代償性激活增加。在語義理解上，ASD患兒左半球勢弱與右半球異常代償性激活并存，相關(guān)腦區(qū)激活缺乏特異性可能造成理解判斷性語句困難，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的正常激活可能有利于社交障礙的緩解[18]。也有部分學(xué)者跳脫出了聲音刺激與語義理解這兩個過程的框架，Kana RK等[19]將交流異常歸因于大腦皮質(zhì)各功能區(qū)之間的連接較為薄弱和整合功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的廣泛缺陷，也具有自身的理論依據(jù)。

除了任務(wù)態(tài)fMRI的研究外，近年來，部分學(xué)者也進(jìn)行了靜息態(tài)fMRI的研究嘗試。李雪等[20]的研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)fMRI檢查時ASD患兒小腦與額葉局部一致性(Regional homogeneity，Reho)存在異常、前扣帶回Reho異常減弱，這些與之前的任務(wù)態(tài)fMRI研究結(jié)果基本一致。在功能連接分析上，Alaerts K等[21]比較了男性與女性在ASD流行病學(xué)上的差異，而Koshino H等[22]則發(fā)現(xiàn)高功能ASD患者額葉與右頂葉的連接比健康人更為緊密，這也是之前研究的補(bǔ)充與發(fā)展。

3.3 注意缺陷多動障礙(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) ADHD診斷的主要臨床表現(xiàn)為注意缺陷、持久多動和沖動。部分學(xué)者在對ADHD患兒進(jìn)行腦正常結(jié)構(gòu)MRI分析后，發(fā)現(xiàn)患兒的左側(cè)尾狀核頭部比右側(cè)小，右額葉白質(zhì)容積比健康兒童小[23]。在對ADHD患兒進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI分析時，Scheres A等[24]發(fā)現(xiàn)患兒執(zhí)行獎賞任務(wù)時腹側(cè)紋狀體激活相比健康組明顯減少，這與ADHD臨床表現(xiàn)尤其是沖動增加密切相關(guān)；Rubia K等[8]發(fā)現(xiàn)ADHD患兒執(zhí)行停止任務(wù)(stop task)和運(yùn)動計(jì)時任務(wù)(motor timing task)兩種任務(wù)時前額葉皮質(zhì)激活減弱，這解釋了注意力缺陷的臨床表現(xiàn)。Rubia K等[25]在后期的研究中通過fMRI肯定了多巴胺激動劑哌甲酯提高雙側(cè)額葉-紋狀體-頂葉-小腦網(wǎng)絡(luò)連接活性和激活大腦顳頂區(qū)的ADHD的治療意義。

3.4 品行障礙(Conduct Disorder，CD) CD是年長兒童和青少年精神障礙中構(gòu)成比最大的一組精神障礙，以患者嚴(yán)重和持續(xù)的反社會行為為特點(diǎn)，常常被周圍成年人所忽視或因?yàn)椴徽_教育方式而加劇。

用任務(wù)態(tài)fMRI進(jìn)行分析時可發(fā)現(xiàn)CD兒童可能存在額-邊緣系統(tǒng)動機(jī)網(wǎng)絡(luò)和后顳-頂葉監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的功能障礙，具體的fMRI表現(xiàn)為不同任務(wù)執(zhí)行時對應(yīng)功能區(qū)激活的降低[26]。在王朋朋等[27]和吳瓊等[28]進(jìn)行的靜息態(tài)fMRI研究中，額-邊緣系統(tǒng)與顳-頂葉系統(tǒng)的異常依然是對CD患兒研究的重點(diǎn)。多項(xiàng)靜息態(tài)fMRI研究均表明：對行為的抑制和管理起著重要作用的額葉，尤其是右側(cè)額內(nèi)側(cè)回的Reho明顯減低，提示CD患者很難對其行為及情緒進(jìn)行有效控制；右側(cè)后扣帶回的低頻振幅(Amplutie of Low Frequency Fluctua-tions，ALFF)值顯著降低伴有前扣帶回皮質(zhì)的Reho值顯著增高，這兩者都對行為的監(jiān)控與評估有重要意義，提示CD患者處理負(fù)性情緒存在障礙、對自身行為的評估存在偏差以及對社會因素更敏感、更易于進(jìn)行負(fù)性解釋。另外Rubia K等[29]的研究也提示了CD患者在注意力方面常存在缺陷，可能與左頂下小葉的低活性有關(guān)。

3.5 焦慮障礙 焦慮在兒童期較為常見，例如學(xué)齡前期以分離焦慮為主，但到了青少年早期，社交焦慮往往占據(jù)上風(fēng)，此外還有恐懼焦慮障礙、同胞競爭障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post-traumatic Stress Disorder，PTSD)以及強(qiáng)迫障礙[6]。

關(guān)于青少年廣泛性焦慮障礙(Generalized Anxiety Disorder，GAD)，尤美娜等[30]研究得知GAD患兒腦靜息態(tài)前額葉神經(jīng)元自發(fā)性活動的Reho減弱，與其他腦區(qū)功能連接代償性增強(qiáng)，可能提示認(rèn)知能力的障礙；左側(cè)前扣帶回Reho值減低，結(jié)合任務(wù)態(tài)fMRI研究時患者前扣帶回在焦慮喚醒時激活更持久的結(jié)果，可以推出GAD患者前扣帶回自發(fā)性反應(yīng)低下，與GAD患者自主神經(jīng)失控及情緒評價功能失常有關(guān)；與意識喚醒有關(guān)的楔前葉Reho值高于正常值，說明機(jī)體在靜息狀態(tài)時仍處于警覺狀態(tài)；與整合情緒信息有關(guān)的頂下葉Reho值明顯降低，提示GAD患者可能存在情緒控制障礙。

在研究PTSD時，部分研究認(rèn)為青少年P(guān)TSD患者在經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件14個月內(nèi)神經(jīng)生物學(xué)改變趨于與成年P(guān)TSD患者相似[31]。海馬體積與活性的損傷與創(chuàng)傷記憶的遺忘有關(guān)，杏仁核與創(chuàng)傷記憶的難以消除有關(guān)，額葉功能失調(diào)影響PTSD患兒的正常記憶，前扣帶回與情感刺激密切相關(guān)[32]。2016年，Helpman L等[33]通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)PTSD與消退恐懼的回想不足有關(guān)。經(jīng)過長時間暴露的治療，PTSD患者的前額葉激活和功能連接出現(xiàn)變化，回想不足的缺陷趨近正常化。該項(xiàng)研究表明，fMRI可以輔助關(guān)于治療效果的研究。

3.6 性別認(rèn)同障礙 正常兒童在3歲左右即可識別自己的性別，有些兒童對自身性別的認(rèn)識、言語行為卻與自己的真實(shí)性別(生理解剖特征)相反，被稱為性別認(rèn)同障礙[6]。

對性別認(rèn)同障礙的腦fMRI研究目前也開展較少，國內(nèi)目前幾乎沒有報(bào)道。2012年，Santarnecchi E等[34]首先對性別認(rèn)同障礙青少年進(jìn)行了靜息態(tài)fMRI的研究，發(fā)現(xiàn)女變男的變性青少年在與兩性敏感的區(qū)域例如左側(cè)舌回和楔前葉上顯示出更高的相似性。2013年對性別認(rèn)同障礙青少年的言語流暢性進(jìn)行fMRI分析時，Soleman RS等[35]發(fā)現(xiàn)布羅卡氏區(qū)臨近的一小片腦區(qū)——羅蘭迪克島蓋的激活與性別差異有關(guān)。Junger J等[36]在2014年也從另一個角度進(jìn)行了證實(shí)，在對聲音刺激的反應(yīng)方面，存在性別認(rèn)同障礙兒童的激活水平處于健康男孩與健康女孩的交界位置。2017年，F(xiàn)eusner JD等[37]的團(tuán)隊(duì)通過fMRI圖像發(fā)現(xiàn)性別認(rèn)同障礙的患者調(diào)控心理與生理的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接較弱，腦部前后扣帶的連接也較弱，有助于解釋性別認(rèn)同障礙的生物學(xué)機(jī)理。Clemens B等[38]首次通過fMRI研究男性、女性、性別認(rèn)同障礙患者的靜息態(tài)功能連接度的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)男變女的變性青少年的靜息態(tài)功能連接度位于男女性之間，與之前的研究結(jié)果相似。

雖然在fMRI的輔助下，科學(xué)家們逐漸加深了對于性別認(rèn)同障礙的了解，但是至今仍未能清楚解釋性別認(rèn)同障礙發(fā)生的時間和原因，有待進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)

近年來，隨著對fMRI技術(shù)研究的日益深入和臨床應(yīng)用的逐步嘗試，fMRI將越來越廣泛且深入地應(yīng)用于精神病學(xué)的研究和臨床應(yīng)用中，高效且無創(chuàng)地為明確功能障礙腦區(qū)、早期診斷疾病和評估治療效果，提供敏感、準(zhǔn)確及科學(xué)的信息。fMRI技術(shù)與心理學(xué)的專業(yè)觀察和測試相結(jié)合，將極大地提高疾病診斷的效率，為疾病病因的研究提供一定的幫助，具有較為樂觀的應(yīng)用前景。