蔣 凱 王 丹 翟金國

事件相關(guān)電位(ERP)不同于常規(guī)腦電圖，是通過給與大腦具有特殊心理意義的各種刺激，誘發(fā)大腦產(chǎn)生特殊的電位變化。腦的這些特殊的神經(jīng)電生理變化是在認知過程中產(chǎn)生的，所以ERP也被稱為認知電位，即人們對某事物進行認知時，在頭顱表層記錄到的腦電波。ERP可以反映大腦認知過程中的各種思維活動，被視為“窺視”人類和各種生物心理活動的窗口，在研究認知功能的相關(guān)實驗中得到廣泛的應(yīng)用[1]。由于ERP是指給予感覺系統(tǒng)或腦一種特定刺激后，在給予刺激或撤消時，在腦區(qū)引起的電位變化，其本身對于精神分裂癥并無直接治療價值，其應(yīng)用價值主要體現(xiàn)在治療過程中的輔助應(yīng)用中?，F(xiàn)對精神分裂癥研究中常見的ERP波進行綜述。

1 P300

P300由Sutton S等[2]運用Oddball實驗范式首次引出，在Cz和Pz位點記錄到，它是晚期認知成分的第三個正波P3。因為P3是在刺激后300 ms左右出現(xiàn)的正波，故稱為P300。P300與大腦對事物的認知活動有關(guān)，與所受刺激的物理性質(zhì)無關(guān)。它與大腦的信息處理相關(guān)，具有較高的時間相關(guān)性，尤其可以反映受試者的注意維持能力。

多年來，早期的精神病檢測和干預(yù)已成為令人嚴重關(guān)切的問題。盡管人們建立了“臨床高風(fēng)險”或“超高風(fēng)險”標準，以確定即將發(fā)生精神障礙風(fēng)險的受試者[3]，但是不轉(zhuǎn)變?yōu)榫裾系K的高風(fēng)險受試者的比例越來越多，這引起了對該組預(yù)后的更多關(guān)注[4]。盡早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險中的非轉(zhuǎn)化者可能有助于減少誤報帶來的問題，例如應(yīng)用不適當?shù)闹委熓侄魏褪艿降纳鐣u辱，因此一個判斷高風(fēng)險受試者究竟是否會轉(zhuǎn)變成精神分裂癥患者的指標顯得尤為重要。一項為期兩年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，最終轉(zhuǎn)為精神分裂癥者的高風(fēng)險受試者和沒有轉(zhuǎn)為精神分裂癥者的高風(fēng)險受試者之間，P300的波幅具有差異，潛伏期同樣存在顯著差異，而且癥狀量表評分改善和P300波幅的改變具有相關(guān)性[5]。這提示P300波幅和潛伏期的變化可用于預(yù)測精神病臨床高危人群的精神病轉(zhuǎn)變和癥狀改變的預(yù)后。

更有大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，在伴有認知功能損害的患者中，P300的波幅和潛伏期發(fā)生一些具有統(tǒng)計學(xué)意義的改變[6]，以往人們評價認知及其智能損害程度時，主要依據(jù)為各種神經(jīng)心理測試量表的結(jié)果，但是量表檢測具有主觀性強、費時、費力、受被試年齡和文化程度等個人因素影響大等缺點，作為大規(guī)模應(yīng)用有一定程度的局限性。相比之下，ERP腦電檢測具有受測試者主觀性影響小、無創(chuàng)、患者易于接受、不受患者年齡和文化等因素影響等優(yōu)點，為檢測認知功能提供了較為客觀、可行的電生理指標，在評價疾病認知障礙及藥物治療對認知損害方面具有重要的臨床意義。

研究發(fā)現(xiàn)P300中P3a成分在精神分裂癥和其他精神障礙患者中沒有明顯差別，而P3b在精神分裂癥譜系障礙中減少，但在其他精神障礙中并未減少[7]。這提示P3b可能是精神分裂癥患者的特異性電生理指標。目前精神障礙的診斷主要通過病史采集和精神檢查，發(fā)現(xiàn)有關(guān)精神癥狀，然后進行綜合分析和判斷得出。這要求臨床醫(yī)師較高的專業(yè)水準，而且有些精神疾病有相同的臨床表現(xiàn)，這會給診斷帶來困難。而不同診斷的疾病其治療方法、治療周期也會不同。找到一種鑒別不同精神障礙的方法，對以后疾病的診斷和治療的指導(dǎo)會有重要意義。有研究通過比較急性短暫性精神病和精神分裂癥患者聽覺P300發(fā)現(xiàn)，兩組患者P300波幅和潛伏期比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[8]。這提示P300有希望成為鑒別急性短暫性精神病和精神分裂癥的一種新方法，而且P300在其他的疾病鑒別中可能也具有重要意義，當然這需要大量的，更進一步的研究來證實。

P300被認為可以用來反映大腦認知過程的功能狀態(tài)，而精神分裂癥患者治療后認知功能會有所好轉(zhuǎn)。能否應(yīng)用P300作為判斷精神分裂癥病情好轉(zhuǎn)的客觀指標，需要足夠的試驗研究來證實。張廣亞等[9]的研究表明，精神分裂癥患者精神癥狀改善后，其P300波幅增高，提示P300的潛伏期縮短與波幅增高可以視為患者認知功能好轉(zhuǎn)的電生理指標。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者治療后P300波幅增高，潛伏期縮短，指出P300是精神疾病的一種狀態(tài)性指標[10]。綜上更多的研究證據(jù)支持P300的變化和大腦認知功能改變程度是相關(guān)的，P300的潛伏期縮短與P300波幅增高提示患者認知功能有所改善。精神分裂癥患者臨床癥狀的改善需要長期的治療，而且患者的癥狀變化很難作為客觀的評價指標，在比較不同治療方法對精神分裂癥的治療效果時，相比于以患者病情轉(zhuǎn)歸結(jié)局、神經(jīng)心理測試成績、各種評定量表為依據(jù)，以ERP變化為指標來判斷患者大腦認知功能改善情況更客觀，測定的結(jié)果也更準確，更不容易受其他因素的影響。ERP在以后類似的試驗研究中可以作為一種新的評價性指標。

2 失匹配負波(MMN)

MMN是最早由N??t?nen R[11]發(fā)現(xiàn)的繼P300之后的另一特殊ERP。MMN是個體腦電圖(EEG)中的額-時間負偏差，通常在100～200 ms之間達到峰值，是由一序列相同刺激中出現(xiàn)的一個不匹配(偏離)刺激而產(chǎn)生的，可反映患者對標準刺激和偏差刺激的自動識別過程。

有報道稱，到2030年精神分裂癥將影響世界1%的人口，目前大多數(shù)的精神障礙都沒有公認的明確病因與發(fā)病機制，也沒有公認的特異性的體征和敏感的實驗室異常指標[12]。如果將精神分裂癥看作是人類活動后期出現(xiàn)的精神障礙，而且是有可能被提前干預(yù)的大腦神經(jīng)發(fā)育障礙，當前這種預(yù)后不佳的治療結(jié)局也許會有所改善。在高危人群中識別生物標志物是了解這種疾病的病理、預(yù)測精神病發(fā)病、以及在腦內(nèi)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理變化之前可能設(shè)計早期干預(yù)以改變疾病進程的關(guān)鍵一步[13]。

有大量研究報告，不僅在精神分裂癥患者中MMN振幅降低，在臨床高危的精神分裂癥患者中MMN振幅同樣降低，MMN被認為是精神疾病的一種生物標志物[14]。

Shaikh M等[15]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，處于危險心理狀態(tài)(ARMS)的受試者的持續(xù)MMN振幅有所減弱；此外，在隨后的2年隨訪期內(nèi)，發(fā)病受試者的這一振幅比沒有患精神病的受試者要小得多，并且發(fā)病的受試者與首發(fā)精神分裂癥患者波幅相同。有人得到相同的結(jié)果，在其研究中，那些在臨床隨訪期間至少有12個月轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫〉幕颊吲c未轉(zhuǎn)換的患者相比，MMN降低[16]。因此在高危患者人群中MMN衰減可能是判斷將來發(fā)展為精神障礙的重要指標，從而幫助臨床醫(yī)生及時干預(yù)和治療。

研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中超過12%的人在兒童或青少年時期發(fā)病[17]。而往往在早期難以引起患者家屬的重視，常把兒童的不正常表現(xiàn)誤認為兒童性格原因。兒童或青少年時期發(fā)病即早發(fā)精神分裂癥在癥狀和神經(jīng)生物學(xué)上與成年精神分裂癥(ASOS)相似，但常與更嚴重的病程和較差的結(jié)局有關(guān)[18]。早發(fā)精神分裂癥的這些特點要求采取策略來改善青少年精神病的早期診斷和治療。

有研究發(fā)現(xiàn)健康對照同其他疾病如注意缺陷多動障礙(ADHD)患者相比，MMN波幅無顯著性差異。這提示MMN可以作為精神分裂癥即將發(fā)病的特異性指標[19]。因此，MMN異常可以用于即將發(fā)生精神分裂癥的早期干預(yù)，而及時正確的早期干預(yù)和治療能達到更好的預(yù)后。這提示ERP在兒童精神疾病篩查與診斷中具有重大價值，可以運用到臨床心理檢查中。

ERP不僅可以作為觀測精神分裂癥發(fā)病的生物標志物，在精神分裂癥的發(fā)病預(yù)測及防治中同樣具有重要意義，而且在精神病病因及疾病病理生理機制研究上也具有重要意義。有人認為精神分裂癥MMN減少的一個原因可能是樹突棘的丟失，樹突棘是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)的主要位點，導(dǎo)致左側(cè)顳橫回(Heschl)體積逐漸減少[20]。與此相一致的是，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種能增強NMDA受體活性的谷胱甘肽前體，能提高精神分裂癥患者MMN的波幅[21]。至于其他神經(jīng)遞質(zhì)，幾項研究表明，煙堿受體激動劑能使精神分裂癥患者的MMN振幅增加[22]。在精神分裂癥的前驅(qū)期甚至更早，MMN的持續(xù)時間似乎減少，而MMN的頻率作為貫穿疾病進程的一個指標是有用的[23，24]。與此相一致的是，隨著疾病的逐漸加重，MMN波幅逐漸降低，這在很大程度上反映了灰質(zhì)的丟失，不僅在顳上皮層，在整個大腦皮層的丟失更廣泛[25]。綜上可以大膽推測MMN振幅的逐漸下降反映了精神分裂癥中NMDA受體功能失調(diào)，而且精神病治療，包括恢復(fù)MMN的抗精神病藥物，也能恢復(fù)NMDA受體功能障礙[26]。而且一些實驗已經(jīng)證明了此種觀點。有研究表明，一些抗精神病藥物改善了MMN波幅，并對患者的臨床狀況產(chǎn)生了有利影響[27]。國外有研究已經(jīng)得出結(jié)論，MMN對精神分裂癥患者的功能恢復(fù)效果優(yōu)于神經(jīng)認知和心理理論指標[28]。

因此在以后的科研工作中，MMN可以作為一種評價藥物實驗療效及探索精神疾病病理生理機制的重要生物學(xué)指標。即像Butler PD等[29]和Light GA等[30]所說，似乎認知神經(jīng)科學(xué)治療研究(CNTRICS，以改善精神病患者的認知為主要任務(wù))所強調(diào)的MMN是“一個成熟的生物標記物，可立即納入多個地點的試驗”。Belger A等[31]也認為MMN在研究精神疾病病理生理機制意義重大，是“我們一直在等待的生物標記物”。

3 關(guān)聯(lián)性負變(CNV)

CNV是在1964年首次由Walter WG等[32]發(fā)現(xiàn)，它是指讓被試者接受一個線索刺激S1，被試者接受刺激后做好準備，然后給被試者一個命令刺激S2，被試者在接受S2后按要求迅速做出規(guī)定的反應(yīng)。在線索刺激后200～300 ms左右到命令刺激S2之間，在被試者前額和顱頂可以觀察到一個負向偏轉(zhuǎn)的腦電波，這個腦電波即為CNV波。它反映了大腦復(fù)雜心理認知過程的負向電位，與人腦對事件的注意維持能力密切相關(guān)，同時也與動作準備、期待、定向等認知功能密切相關(guān)。

由于CNV反映了人腦對事件的注意、期待等認知功能，它反映了受試者的注意維持能力，所以在許多認知功能實驗中，CNV作為一種觀察性指標得到了廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者同健康受試者相比，CNV波幅降低，這提示CNV可能是精神分裂癥患者特有的一種狀態(tài)性指標[33]。

CNV被認為是內(nèi)源性注意努力的反映，是對即將到來的勢在必行刺激的期待和運動準備的反映[34]。由于其反映的是注意維持能力，從而可以推斷出精神分裂癥患者存在注意維持缺陷。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與健康人相比注意維持能力受損[35]。

精神分裂癥被認為是一種神經(jīng)退行性疾病[36]。對患者的磁共振成像(MRI)研究提供了進展性改變的證據(jù)，包括逐漸增大心室大小、逐漸縮小全腦體積及額葉、顳葉灰質(zhì)[37]。Li Z等[33]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者陽性和陰性綜合征量表(PANSS)陰性癥狀得分與CNV波幅的大小呈負相關(guān)，這提示CNV波幅減弱程度反映了認知功能損害的嚴重程度。

有研究通過比較慢性和首發(fā)精神分裂癥患者CNV分析結(jié)果表明，只有慢性精神分裂癥患者的額葉CNV振幅明顯下降，與前額葉皮層激活降低有關(guān)[38]。然而該試驗發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)作精神分裂癥患者額葉激活水平與對照組比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

缺陷型精神分裂癥是指在疾病的臨床穩(wěn)定階段表現(xiàn)出原發(fā)性和持續(xù)性的陰性癥狀[39]。國外有研究發(fā)現(xiàn)缺陷型精神分裂癥組同健康對照相比CNV波幅明顯減小，反應(yīng)時間明顯延長。而非缺陷型精神分裂癥組CNV波幅同健康對照相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這提示CNV可能和臨床癥狀密切相關(guān)，腦電波幅反映了一些具體的臨床癥狀。

4 展望

ERP在認知功能的評價中是一項較客觀、特異性強、敏感性強的電生理指標。其在精神分裂癥中的各種應(yīng)用越來越廣泛，更多的研究證明，ERP的價值不止體現(xiàn)在診斷上，在疾病治療過程中(判斷愈后、比較療效、鑒別診斷)也有很大的輔助應(yīng)用價值，也有研究發(fā)現(xiàn)在司法鑒定中ERP同樣具有重要的參考價值。這說明在以后的臨床研究中，ERP在精神分裂癥治療中具有重要的輔助應(yīng)用價值，同時ERP的其他應(yīng)用價值需要進一步的發(fā)掘。