崔曼曼，馬曉飛，胡家麗，胡麗霞，張磊昌

1 江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江西南昌 330004

2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科 江西南昌 330006

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）為常見惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率均較高[1]。CRC的發(fā)生、發(fā)展與多種因素相關(guān)，包括遺傳因素、精神壓力、飲食結(jié)構(gòu)等[2]。也有研究表明，結(jié)直腸癌患者腸道菌群的數(shù)量及種類均發(fā)生了變化[3-6]。正常情況下，腸道菌群對維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用，對機(jī)體進(jìn)行正常生命活動具有重要的影響，腸道菌群失調(diào)可能引發(fā)一系列的不適或疾病，而糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）可以通過將健康供體的糞便作用于受體消化道來達(dá)到治療目的，是調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的方法之一。本文圍繞與CRC相關(guān)的FMT研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 FMT的應(yīng)用與發(fā)展

在東晉醫(yī)學(xué)家葛洪編寫的《肘后備急方》中已有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并飲糞汁一升，即活”的描述[7]，這是我國醫(yī)學(xué)史上對糞汁應(yīng)用的已知的最早記載。1958年Eiseman等報道，對4例偽膜性腸炎患者進(jìn)行治療時將患者各自健康家屬的糞便制成糞水用來灌腸[8]，此為現(xiàn)代早期報道FMT參與治療獲得成功的案例。2013年，Van Nood等[9]的研究證實(shí)，F(xiàn)MT對復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎的治療效果優(yōu)于萬古霉素，這一研究結(jié)果使得FMT得到了醫(yī)學(xué)界更為廣泛的關(guān)注[10]。經(jīng)過多年的發(fā)展與臨床應(yīng)用，目前復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）成為其公認(rèn)適應(yīng)證，F(xiàn)MT已經(jīng)被列入CDI的治療指南[11]。FMT還被應(yīng)用于炎性腸病、肝性腦病、慢性便秘、肥胖癥等的治療[12-15]。此外，2018年NatureMedicine雜志發(fā)表的一篇病例報告顯示，經(jīng)糞菌移植后，兩名癌癥患者因免疫治療引起的結(jié)腸炎得到顯著緩解[16]，這一現(xiàn)象也增進(jìn)了人們對于將FMT應(yīng)用于癌癥相關(guān)研究的興趣。

2 腸道菌群、FMT與CRC的相關(guān)性

Cao等[17]將經(jīng)過脫氧膽酸（一種可致癌的次級膽汁酸）處理Apcmin/+小鼠的糞便腸道菌群移植到另一組受體Apcmin/+小鼠，結(jié)果顯示FMT增加了受體小鼠腸道菌群多樣性，激活了與腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系的Wnt/β-catenin信號通路。Wong等[18]將結(jié)直腸癌患者和健康供體的糞便樣本移植到無菌小鼠和常規(guī)小鼠（經(jīng)抗生素干預(yù)后，用偶氮甲烷處理以誘發(fā)結(jié)腸癌），發(fā)現(xiàn)移植結(jié)直腸癌患者糞便的小鼠結(jié)腸息肉數(shù)量、腸道異型增生程度和增殖細(xì)胞（Ki-67陽性）水平增加，炎性標(biāo)志物水平、結(jié)腸Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的比例升高，提示移植結(jié)直腸癌患者的糞便對無菌小鼠與經(jīng)誘癌處理的小鼠均存在促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生的作用。此外，腸道菌群失衡可能通過誘發(fā)異常的炎性反應(yīng)、改變結(jié)腸局部免疫微環(huán)境來發(fā)揮其致癌作用，而炎癥可能與CRC的進(jìn)展有關(guān)[19-21]。Rosshart等[22]將野生小鼠腸道菌群移植到實(shí)驗(yàn)小鼠，發(fā)現(xiàn)重組后的實(shí)驗(yàn)小鼠對突變或炎性作用誘發(fā)的結(jié)腸癌變有較好的抵御作用。

CRC患者腸道菌群數(shù)量及豐度表現(xiàn)出的差異提示結(jié)直腸癌的發(fā)生可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，目前多關(guān)注于細(xì)菌方面的研究。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者糞便的菌群構(gòu)成及數(shù)量與患病前相比有明顯改變，如厚壁菌門占比上升、擬桿菌門占比下降等。另有研究顯示，鏈球菌屬的牛鏈球菌與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)[24-25]。趙瀏陽等[26]認(rèn)為，核梭桿菌可以作為結(jié)直腸癌診斷的非侵入性生物標(biāo)記物。Yu等[4]在對不同人種的糞便菌群進(jìn)行分析后認(rèn)為，結(jié)直腸癌相關(guān)微生物失調(diào)的特征可能具有普遍性。在健康腸道中，真菌和細(xì)菌之間存在著復(fù)雜的生態(tài)網(wǎng)，CRC患者的腸道真菌分布也表現(xiàn)出相應(yīng)的特征。Coker等[27]觀察到，真菌類的酵母菌以及就物種水平而言的斯達(dá)氏油脂酵母、釀酒酵母在CRC患者糞便中大量減少。Wang等[28]檢測并分析了結(jié)腸炎相關(guān)性腸癌（colitis-associated cancer，CAC）模型小鼠在FMT治療前后糞便腸道菌群的變化，結(jié)果顯示FMT對CAC疾病進(jìn)展中糞便腸道菌群的組成比例和多樣性有一定的調(diào)節(jié)作用。由此，在基礎(chǔ)研究層面推測FMT對CRC患者腸道菌群的調(diào)節(jié)可能存在積極影響。

3 FMT在CRC放化療/免疫治療患者中的應(yīng)用前景

正常情況下，腸黏膜與腸道菌群共同作用，防止病原體、外來抗原及其他不利因素給機(jī)體帶來的影響。Chang等[29]向小鼠種植CT26細(xì)胞建立結(jié)腸癌模型，模型小鼠接受FOLFOX干預(yù)后誘發(fā)了結(jié)腸黏膜損傷，將健康的BALB/c小鼠供體的糞便經(jīng)處理后移植到模型小鼠，發(fā)現(xiàn)可減輕模型小鼠的腹瀉及結(jié)腸黏膜損傷，推測其中的作用機(jī)制可能涉及到與模型小鼠腸道菌群有關(guān)的TLR-MyD88-NF-κB信號通路。此外，放射治療可引起放射性腸炎，對CRC患者來說也是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。在已有的動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將健康小鼠供體的糞便經(jīng)處理后移植到輻照后的小鼠中可提高其存活率，改善其腸上皮完整性及腸道功能，由此，在基礎(chǔ)研究層面認(rèn)為FMT或可減輕因放療導(dǎo)致的腸道毒性反應(yīng)并改善患者的預(yù)后[30]。

腫瘤免疫治療的發(fā)展給多種惡性腫瘤的患者帶來了福音。但在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的患者中，可發(fā)生ICI相關(guān)性結(jié)腸炎。而已有初步的研究報道顯示，F(xiàn)MT在緩解ICI相關(guān)性結(jié)腸炎癥狀方面獲得了臨床成功，重建了腸道菌群多樣性并提高結(jié)腸黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例[16]，這可為發(fā)生ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的CRC患者的治療提供新的思考方向。

4 與CRC相關(guān)的FMT研究面臨的挑戰(zhàn)

有報道顯示，F(xiàn)MT技術(shù)是安全的，應(yīng)用前景可期[31]。但這項(xiàng)技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中仍存在不少問題有待進(jìn)一步解決，諸如供體篩選、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、長期的療效追蹤及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的建立等[32]。近年來，雖然與CRC相關(guān)的FMT研究得到了一定的關(guān)注，其中涉及到疾病的發(fā)生與其相關(guān)的干預(yù)，但發(fā)表的研究報道仍然較少，且大部分的研究與初步探索僅停留在理論研究及動物實(shí)驗(yàn)層面，臨床應(yīng)用研究報道少。至于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，除研究群體的入組問題外，還受到醫(yī)學(xué)倫理、人文、經(jīng)濟(jì)、流程管理等多方面的條件制約，F(xiàn)MT在CRC等疾病治療中的規(guī)范化、制度化以及安全性管理工作的進(jìn)一步落實(shí)依舊任重道遠(yuǎn)。

5 小結(jié)

CRC的發(fā)生可能與腸道菌群變化有關(guān)，而FMT是調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的可利用方式，對于減輕CRC放射或藥物治療后所引發(fā)的不良反應(yīng)也有一定的潛在效用。目前，已有的與CRC相關(guān)的FMT研究為更進(jìn)一步的探索提供了新的思考方向，而付諸臨床的實(shí)際應(yīng)用則仍舊面臨著不少挑戰(zhàn)。相信隨著人們對CRC發(fā)病機(jī)制的更全面探索與對腸道菌群作用的進(jìn)一步認(rèn)識，加之FMT技術(shù)的安全發(fā)展，將會為FMT應(yīng)用于CRC患者治療的系列臨床實(shí)踐提供更多的有效性與安全性支持依據(jù)。