高顯華，劉連杰，張衛(wèi)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類起源于胚胎神經(jīng)內(nèi)分泌細胞并具有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物的腫瘤。在2000 年前曾稱之為“類癌”，2010年WHO將這類腫瘤統(tǒng)稱為NET。直腸是胃腸道NET 最高發(fā)的部位，且直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）近年來發(fā)病率有升高的趨勢[1-2]。RNET 預后較好，5年生存率在85%以上[1]，但它是一種潛在惡性的腫瘤，可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）和遠處轉(zhuǎn)移。隨著人們對RNET認識的不斷提高和內(nèi)鏡技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，其診斷和治療方法也有了新的變化，同時也給臨床醫(yī)師帶來新的問題和挑戰(zhàn)：如何選擇最恰當?shù)闹委煼绞?？?nèi)鏡下切除后切緣陽性的病例該如何處理？該如何進行隨訪監(jiān)測？本文圍繞這些問題，將RNET的診斷和治療進展述評如下，以期為臨床診療提供參考。

1 流行病學

在過去的30 年中，RNET 的發(fā)病率增加了近10倍，從1985 年的0.15/10 萬上升至2012 年的1.2/10萬[3-4]，這與推廣大腸癌結(jié)腸鏡篩查促使其檢出率提高、對該病認識的加深和醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù)庫登記系統(tǒng)的建立有關[5]。RNET 多位于直腸中下段，大多數(shù)為直徑＜10 mm、TNMⅠ期和G1 級的腫瘤[1]。通過大腸癌結(jié)腸鏡篩查使得許多小的RNET能被早期發(fā)現(xiàn)，且預后較好[6]。一項基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫納入4 893例RNET 的回顧性研究顯示，其中位診斷年齡為55歲，男性發(fā)病率略高于女性，79.3%為G1級，75.7%的腫瘤直徑＜10 mm，直徑為10～20 mm和＞20 mm的病變各占約8%[3,7]。

2 臨床表現(xiàn)

RNET主要是在結(jié)腸鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的，它缺乏特異性癥狀，最常見的癥狀為便血和排便習慣改變，極少出現(xiàn)類癌綜合征[3,6,8]。大約有1%的結(jié)腸鏡篩查受試者發(fā)現(xiàn)了RNET，內(nèi)鏡下的典型表現(xiàn)為：直腸中下段的、小的黏膜下隆起，表面光滑，有時表現(xiàn)為息肉樣隆起，容易與普通息肉混淆[1]。其通常能在早期被診斷，遠處轉(zhuǎn)移在初診時很少見，約占8%。

3 診斷

RNET的病理診斷與其他部位NET基本相似，應采用HE染色，并由專業(yè)的病理科醫(yī)生做出診斷。免疫組化應常規(guī)檢測嗜鉻粒蛋白A（CgA）、嗜鉻粒蛋白B（CgB）和突觸素（Syn）。Syn 的陽性率接近100%，CgA的陽性率為28%～58%。

4 預后及其影響因素

根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)庫資料顯示，RNET 的中位總生存期為24.6 年，僅次于闌尾NET[4]。大多數(shù)RNET 預后較好，也有少部分預后較差。其發(fā)生LNM 及預后不良的危險因素包括：組織學分級≥G2、腫瘤直徑≥10 mm、浸潤深度≥T2（侵犯固有肌層）、淋巴血管侵犯和不典型的內(nèi)鏡下特征[3]，而腫瘤分期是影響RNET預后的主要因素[1]。

4.1 組織學分級

按照2017年的WHO分級指南，可以根據(jù)有絲分裂計數(shù)和Ki67指數(shù)將RNET 分為三類：G1級，＜2分裂相/10 個高倍鏡視野（HPF），Ki67 指數(shù)＜3%；G2級，2～20 分裂相/10HPF，Ki67 指數(shù)在3%～20%；G3 級，＞20 分裂相/10HPF，Ki67 指數(shù)＞20%[5]。組織學分級與預后密切相關，G1級RNET的5年生存率為91%，G3 級的僅為32%。但需要注意的是，即使是小的、分化良好的RNET，也有可能出現(xiàn)LNM 和遠處轉(zhuǎn)移[9]。

4.2 腫瘤大小

腫瘤大小是發(fā)生局部LNM 和遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。據(jù)報道，＜10 mm者轉(zhuǎn)移率低至2%，10～20 mm者轉(zhuǎn)移率為10%～15%，＞20 mm 者轉(zhuǎn)移率為60%～80%［6,10］。直徑≥10 mm是內(nèi)鏡下治療后垂直切緣陽性的危險因素[11]，直徑＞11.5 mm者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險較高[7]。

4.3 TNM分期

分化良好的RNET 應當根據(jù)第8 版的UICC TNM 分期標準進行分期[12]，分化不良的需要按照直腸癌的標準進行分期。在近期的美國流行病學報告中，無LNM、有LNM和有遠處轉(zhuǎn)移的RNET患者的5年生存率分別為99.3%、96.7%和44.1%。大多數(shù)RNET 只限于黏膜下層（T1），8%～19%可能會侵犯固有肌層（T2），T2亦是LNM的獨立危險因素[3]。

4.4 淋巴血管侵犯（LVI）

LVI與LNM和預后相關。當分別用HE和免疫組化染色評估LVI 時，其陽性率分別為1%～20%和30%～60%[13]。免疫組化極大地提高了LVI 的陽性檢出率，但其臨床相關性尚不確定[3]。

4.5 不典型的內(nèi)鏡下特征

6%～22%的RNET 有不典型的內(nèi)鏡下特征，如充血、糜爛、凹陷、潰瘍，這些特征與腫瘤直徑和LNM密切相關[3]。

5 初始治療

RNET的治療可有兩種情況。第一種是直接行息肉切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR） 將可疑的直腸息肉（未識別的RNET）切除，但通常無法實現(xiàn)完全切除，常需行補救手術(shù)。此種情況下，需待治療后的病理結(jié)果才能確診RNET。第二種情況是先對可疑病灶行表淺活檢、拍照并標記，然后行CT掃描定位，需注意如果標記鈦夾太靠近切除區(qū)域或者活檢過深，可能會干擾補救手術(shù)。不論哪種情況，一旦確診需根據(jù)患者情況評估是否有可能發(fā)生LNM 和局部復發(fā)，再制定最恰當?shù)闹委煼桨浮Ｒ虼?，初始識別RNET 非常重要，若首次手術(shù)時選擇適當?shù)闹委煼椒?，可提高根治性切除率。Moon等[14]的研究顯示，11%的RNET被當成“息肉”切除，56%經(jīng)活檢診斷后被切除，還有33%疑為RNET但在前期就被切除，而普通的息肉切除術(shù)治療RNET的R0切除率僅23%[3]。

6 輔助檢查

6.1 超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS是一種頭端具有高頻超聲探頭的內(nèi)窺鏡，可以評估腫瘤浸潤深度和周圍LNM 情況，在制定治療計劃中發(fā)揮重要作用。RNET的EUS圖像特征為邊界清晰、黏膜下層等回聲或高回聲結(jié)節(jié)，回聲均勻[15]。EUS還可用于評估治療后的腫瘤殘留，以指導后續(xù)補救治療[6,16-17]。推薦將EUS 用于所有RNET 的初始評估，已經(jīng)在內(nèi)鏡下進行了完整切除、直徑＜5 mm、且沒有任何LNM危險因素的病例除外[3]。

6.2 肝臟和盆腔增強MRI或CT

盆腔增強MRI 可以評估腫瘤的浸潤深度和局部LNM，主要用于浸潤深度≥T2、直徑＞10 mm、懷疑有LNM 的患者。不能開展MRI 檢查的醫(yī)院，也可行盆腔增強CT。然而，盆腔增強MRI 或CT 并不能排除LNM，在制定治療決策時必須考慮LNM 的其他危險因素[3]。另外，由于RNET 仍是潛在惡性的腫瘤，即使不足1 cm 的腫瘤，也有2%～3%的可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要是腸周、盆腔淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移。因此，如果條件允許，均可行肝臟和盆腔增強MRI或CT排除。

6.3 遠處轉(zhuǎn)移的評估：傳統(tǒng)的影像學方法和同位素成像

對于直徑＞20 mm、有LNM或有LNM高危因素的RNET，都需要進一步評估是否有遠處轉(zhuǎn)移。包括胸部CT平掃、肝臟MRI增強、盆腔MRI增強和生長抑素受體同位素成像（閃爍顯像或PET）檢查[3]。

7 治療

7.1 內(nèi)鏡下切除

《中國消化道黏膜下腫瘤內(nèi)鏡診治專家共識》指出：對于沒有LNM或LNM風險極低、使用內(nèi)鏡技術(shù)可以完整切除以及殘留和復發(fā)風險低的病變，均適合進行內(nèi)鏡下切除[18]。內(nèi)鏡下切除的理想狀態(tài)是要達到整塊切除（en-bloc resection） 和完全切除（complete resection，R0）。內(nèi)鏡下完全切除的判定標準為垂直切緣無腫瘤組織、側(cè)切緣2 mm以上無腫瘤組織[11]。對于直徑＜10 mm的RNET，內(nèi)鏡下切除是一種安全的選擇，因為其轉(zhuǎn)移風險低。但是具體哪種方法最好，目前對此尚無共識[6]。

7.1.1 標準的息肉切除術(shù)和常規(guī)EMR 普通的息肉切除術(shù)處理RNET往往切除不完全，需要行補救手術(shù)[19]。常規(guī)EMR 較標準息肉切除術(shù)更有優(yōu)勢，通過黏膜下注射可將腫瘤抬起，并使用圈套器進行簡單切除[16]。然而，EMR 的完全切除率仍然較低，大約為30%[6,20-22]，許多患者在切除部位有腫瘤殘留或在隨訪過程中出現(xiàn)了局部復發(fā)，需要再次干預[20,23]。目前EMR僅適用于直徑＜5 mm的RNET[16]。

7.1.2 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD） ESD 也采用黏膜下注射將RNET抬起，然后使用IT刀在黏膜下平面剝除整個病變[20]。ESD整塊切除率很高，為80%～100%[24]，病理學評估也更加準確。有薈萃分析均證實ESD的完全切除率高于EMR[23,25]。然而，ESD的并發(fā)癥發(fā)生率也高于EMR，比如腸穿孔和遲發(fā)出血，此外ESD的操作時間比EMR 長，而且對操作醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗要求很高[6]。為了解決這些難題，后來出現(xiàn)了改良式EMR。

7.1.3 改良式EMR （modified endoscopic mucosal resection，mEMR） mEMR 包括結(jié)扎輔助的內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ligation-assisted endoscopic submucosal resection，ESMR-L）[13]、帶帽抽吸的EMR（endoscopic mucosal resection using a cap，EMRC）[13]、環(huán)周預切開式EMR（precut EMR）[10,26]、雙通道EMR、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE） 和其他改進術(shù)式。關于ESMR-L 的研究最多，它與EMR 有所不同，因為病變被抽吸到結(jié)扎裝置中，并且在圈套器切除之前已經(jīng)套上了彈力帶[27]。EMR-C 具有與ESD 相似的完整切除率和不良事件發(fā)生率，但手術(shù)時間更短[28-29]。預切開式EMR使用圈套器尖端而不是專用IT刀進行預切割，也不需要使用膠圈、透明帽或?qū)ｉT的雙通道內(nèi)鏡，縮短了手術(shù)操作時間，降低了醫(yī)療成本[10]。多個研究和Meta 分析均證實，mEMR 和ESD 的完全切除率相似，而且mEMR 的手術(shù)時間和住院時間更短，并發(fā)癥更少，還可在門診完成[6,20,23,30-31]。目前，m-EMR 主要用于治療直徑＜10 mm 的RNET，病灶＞10 mm時采用m-EMR治療的局部復發(fā)率較高[6]。

7.2 不完全性切除的補救治療

RNET 初始治療未能達到R0 切除的應考慮行ESD或m-EMR補救治療。此外，還有些是在治療前就已經(jīng)懷疑或確診為RNET，行m-EMR 或ESD 術(shù)后病理報告仍提示切緣陽性。這時需要區(qū)別是側(cè)切緣還是基底切緣陽性。側(cè)切緣陽性，建議再補做m-EMR 或擴大ESD 手術(shù)。標本基底切緣“陽性”時病理醫(yī)師的描述常常是“切緣見腫瘤”，這種情況并不等同于確有腫瘤殘留，標準的ESD或m-EMR術(shù)后病理結(jié)果為基底切緣“陽性”當中80%以上是無腫瘤殘留的，補救手術(shù)后病理證實有腫瘤細胞殘留者＜20%，未行補救手術(shù)情況下患者的復發(fā)率＜3%，與切緣陰性的患者比較差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)本中心經(jīng)驗，建議此時再次仔細觀察m-EMR或ESD術(shù)后創(chuàng)面的圖片，如果創(chuàng)面顯示藍色疏松的黏膜下層組織表面無淡黃色的腫瘤殘留，則表明殘留的可能性很小。另外，仔細觀察病理切片，邊緣光滑說明腫瘤殘留的可能性較小。如果符合上述條件，不應視為腫瘤“殘留”，可暫不行補救手術(shù)，予嚴密隨訪。在考慮行補救治療之前，需要對原手術(shù)區(qū)域進行EUS和活檢，全面評估后再決定[3]。具有高危特征（腫瘤直徑≥10 mm、分級≥G2 級、LVI 和側(cè)切緣受累）的RNET，可以考慮行補救手術(shù)[16,17,32]。補救手術(shù)主要是m-EMR、ESD和經(jīng)肛門內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)（TEM），三者主要用于無可疑LNM、體積較小的RNET；如果有LNM，或病灶超過20mm需要考慮根治性手術(shù)[6]。

7.3 其他治療方法的選擇

常規(guī)的息肉切除術(shù)和EMR 對RNET 完全切除率低至20%～30%[33]。如果在內(nèi)鏡治療過程中，黏膜下注射亞甲藍+腎上腺素+甘油果糖之后，病灶凹陷下去，并被藍色的液體完全覆蓋，這表明病灶可能侵犯了固有肌層，不再適合行m-EMR或ESD，建議行經(jīng)肛門局部切除、經(jīng)肛門內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）或者經(jīng)腹根治性切除術(shù)。

7.3.1 切除腸壁全層的局部切除術(shù) 這一類術(shù)式主要適用于治療侵犯固有肌層、直徑10～20 mm 且無LNM 的RNET。主要包括經(jīng)肛門局部切除術(shù)（transanal local excision，TALE）、TEM和內(nèi)鏡全層切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection，EFTR）等3 種術(shù)式。TALE 相對比較簡單，對設備要求低，適合各級醫(yī)院開展，但是一般只能切除腫瘤下緣距肛緣6 cm以內(nèi)的病灶。一些小的RNET，可能會因為腫瘤太小，手指不能觸摸到難以定位，這種情況可以在術(shù)前結(jié)腸鏡下上鈦夾定位。TEM 需要特殊的設備，可切除更高位的RNET，可以實現(xiàn)直腸壁的全層切除，并連同直腸壁外的部分脂肪組織一并切除，理論上完全切除率可達100%。TEM 和EFTR 這兩種術(shù)式對技術(shù)和設備的要求都很高，目前國內(nèi)也只有少數(shù)醫(yī)院能夠開展。

7.3.2 經(jīng)腹根治性手術(shù) 對于所有可疑LNM 或具有LNM 高風險的RNET，推薦參照直腸癌行經(jīng)腹根治性手術(shù)，優(yōu)選腹腔鏡手術(shù)。RNET邊界清楚、體積小、浸潤較淺，絕大多數(shù)可以實施保肛手術(shù)（部分需要行經(jīng)括約肌間切除術(shù)或拖出式切除術(shù)）。極少數(shù)位置很低、腫瘤體積較大者可能需要行Miles術(shù)。

7.4 RNET各種手術(shù)方式的選擇

（1）對直徑＜10 mm 且無LNM 危險因素者，推薦行m-EMR（包括預切開式EMR、ESMR、EMRC）或ESD[34]。

（2）對直徑在10～20 mm、T2期、無LNM 者，建議行切除腸壁全層的局部切除術(shù)（TALE、TEM）。也有觀點認為≥15 mm 者就需要行經(jīng)腹根治性切除術(shù)。

（3）對直徑＞20 mm、分期≥T3、G3、疑似LNM或者有高LNM風險者，推薦行經(jīng)腹根治性切除術(shù)[6,35]。

8 隨訪監(jiān)測

關于RNET的隨訪目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范，對于完全切除的＜10 mm且無LNM危險因素的患者，無需嚴格隨訪，但對于切緣不確定、切緣陽性的G1 級患者，建議在術(shù)后6～12個月進行內(nèi)鏡檢查以評估是否有腫瘤殘留。其余的RNET 患者應在切除術(shù)后3～12個月進行復查，之后每12～24 個月復查一次，持續(xù)10 年。對于有LNM 危險因素的腫瘤，則需密切隨訪。隨訪內(nèi)容應包括完整的病史采集、體格檢查、結(jié)腸鏡檢查（或EUS）、肝臟和盆腔的增強MRI或CT。

9 小結(jié)

RNET是一種少見的潛在惡性的腫瘤，近年來其發(fā)病率有增高的趨勢。大多數(shù)RNET是直徑＜10 mm、G1級、無LNM的早期腫瘤，預后良好。其治療方案需根據(jù)腫瘤的部位、瘤體大小、浸潤深度、組織學分級、LNM 以及有無LNM 危險因素來確定。為選擇最佳治療方案及確定治療效果，推薦對所有RNET行EUS評估腫瘤相關情況。但目前對RNET的治療尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范，有待開展更多高證據(jù)級別的研究來明確相關問題，臨床應重視對其進行規(guī)范的診斷和治療，從而使更多患者獲益。