楊娟，代巧云，張東梅，關(guān)婷，胡序懷，林薇薇，楊雪瑩，葛珊杉，趙君＊，馬旭＊

（1．深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心，深圳 518028；2．國家衛(wèi)生健康委科學技術(shù)研究所，北京 100081）

體重指數(shù)（BMI）對女性生殖健康有重要影響，尤其是肥胖與許多生殖疾病有關(guān)，包括無排卵、生育能力降低、流產(chǎn)以及不良妊娠結(jié)局等，此外女性肥胖可能對其子代健康產(chǎn)生不良影響［1］。研究顯示，BMI與月經(jīng)周期有關(guān)，肥胖可增加女性月經(jīng)周期異常的發(fā)生風險［2－3］，但目前研究數(shù)據(jù)大多來自于歐美人群，而亞洲人皮下脂肪較白人多，同一BMI水平的亞洲人群體脂率也較高［4－5］，因此亞洲人群BMI與月經(jīng)周期異常的關(guān)系與歐美人群可能不同，而我國在此方面的相關(guān)研究卻鮮有報道。本研究以深圳市育齡女性為研究對象，分析BMI與月經(jīng)周期異常的相關(guān)性，并探索BMI與月經(jīng)周期異常關(guān)聯(lián)強度的劑量－反應(yīng)關(guān)系。

資料和方法

一、研究對象

本研究以2013年1月1日至2018年12月31日在深圳市參加國家免費孕前優(yōu)生健康檢查的育齡女性為研究對象［6］。納入標準：年齡為20～49歲；體重和身高信息完整；月經(jīng)周期信息完整。排除標準：目前正在服藥；不吃肉蛋、厭食蔬菜；妊娠婦女；超聲檢查顯示有生殖系統(tǒng)畸形或多囊卵巢表現(xiàn)；正在使用／既往使用皮下埋植劑或口服避孕藥避孕。

二、數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于國家免費孕前優(yōu)生健康檢查項目信息系統(tǒng)。服務(wù)對象在簽訂知情同意書后，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的當?shù)貗D幼保健院或計生服務(wù)站工作人員，按照統(tǒng)一的技術(shù)服務(wù)規(guī)范，進行問卷調(diào)查、體格檢查、臨床檢驗以及影像學檢查，完成孕前優(yōu)生健康檢查信息的采集。其中，問卷調(diào)查內(nèi)容包括人口學基礎(chǔ)信息、用藥史、生育史（初潮年齡、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)史等）、飲食營養(yǎng)、生活習慣以及社會心理因素等；體格檢查包括身高、體重等指標的測量［7］；臨床檢驗包括血紅蛋白、空腹血糖、促甲狀腺激素（TSH）等指標檢測［8］；影像學檢查主要為婦科超聲檢查［9］。以上信息資料采集后按照標準統(tǒng)一的信息流程和質(zhì)控規(guī)則錄入至國家免費孕前優(yōu)生健康檢查項目信息系統(tǒng)。

三、變量定義

按照中國成人BMI分類［10］，將BMI分為體重過低（BMI＜18．5kg／m2）、體重正常（18．5kg／m2≤BMI＜24．0kg／m2）、超重（24．0kg／m2≤BMI＜28．0kg／m2）和肥胖（BMI≥28．0kg／m2）。煙草暴露定義為自報吸煙或自報偶爾或經(jīng)常存在被動吸煙。心理壓力大指至少滿足以下任一條件：（1）有比較大或很大的生活、工作、經(jīng)濟壓力；（2）與親友、同事關(guān)系比較緊張或很緊張。根據(jù)各機構(gòu)實驗室TSH參考值范圍，定義檢測結(jié)果低于參考值范圍下限為TSH降低，檢測結(jié)果在參考值范圍內(nèi)為TSH正常，高于參考值范圍上限為TSH升高。

本研究中月經(jīng)周期異常定義為至少滿足以下任一條件：（1）自報最近6個月月經(jīng)周期不規(guī)律；（2）最近6個月平均月經(jīng)周期＜21d或＞35d［11］；（3）最近6個月最長月經(jīng)周期－最短月經(jīng)周期≥7d［11］。

四、統(tǒng)計學分析

采用R3．5．1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)庫清理與分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗進行組間差異統(tǒng)計學分析；由于計量資料不滿足t檢驗的方差齊性要求，因此計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1～Q3）］表示，采用 Wilcoxon秩和檢驗進行組間差異統(tǒng)計學分析。BMI對月經(jīng)周期異常的影響通過非條件Logistic回歸模型使用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）進行估計。為充分利用BMI定量資料信息，提高統(tǒng)計效能，探討B(tài)MI與月經(jīng)周期異常關(guān)聯(lián)強度的劑量－反應(yīng)關(guān)系，采用SAS 9．4統(tǒng)計軟件進行限制性立方樣條分析并調(diào)整混雜變量，繪制樣條回歸曲線。所有檢驗采取雙側(cè)，檢驗標準α＝0．05。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入231 449例育齡女性為研究對象，年齡中位數(shù)為28歲。月經(jīng)周期異常者有37 871例，占16．36%。體重過低、體重正常、超重、肥胖者分別為46 931例（20．28%）、157 546例（68．07%）、22 547例（9．74%）、4 425例（1．91%）。

二、基本特征分析

根據(jù)研究對象的月經(jīng)周期情況，將其分為正常組與異常組，兩組人群基本特征比較情況見表1。年齡、民族、教育水平、職業(yè)、煙草暴露、酒精攝入、心理壓力、活產(chǎn)次數(shù)、初潮年齡、血紅蛋白、空腹血糖、TSH、BMI在兩組間的構(gòu)成均有統(tǒng)計學差異（P＜0．05）。與月經(jīng)周期正常組相比，月經(jīng)周期異常組育齡女性少數(shù)民族、高中及以下學歷、煙草暴露、酒精攝入、心理壓力大、活產(chǎn)次數(shù)≥1次的比例更高。月經(jīng)周期異常組育齡女性較月經(jīng)周期正常組超重和肥胖的比例更高，而體重過低的比例更低。

表1 人群基本特征在月經(jīng)周期正常組和異常組的分布［M（Q1～Q3），n（%）］

三、BMI與月經(jīng)周期異常的Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，超重組和肥胖組育齡女性月經(jīng)周期異常的風險分別為體重正常組的 1．37倍［95%CI（1．32，1．42）］和 1．87倍［95%CI（1．75，2．00）］，而體重過低對月經(jīng)周期異常的影響無統(tǒng)計學意義［OR＝0．98，95%CI（0．95，1．00）］。在調(diào)整了年齡（分類變量）、民族、教育水平、職業(yè)、煙草暴露、酒精攝入、心理壓力、活產(chǎn)次數(shù)、初潮年齡、血紅蛋白、血糖、TSH后（模型三），與體重正常組相比，超重和肥胖組育齡女性發(fā)生月經(jīng)周期異常的風險分別升高36%［OR＝1．36，95%CI（1．31，1．41）］和78%［OR＝1．78，95%CI（1．66，1．91）］，體重過低組育齡女性月經(jīng)周期異常的風險則降低7%［OR＝0．93，95%CI（0．91，0．96）］（表2）。

表2 BMI與月經(jīng)周期異常關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果［OR（95%CI）］

四、BMI與月經(jīng)周期異常的劑量－反應(yīng)關(guān)系

以本研究人群BMI的中位數(shù)20．29kg／m2為參比值，節(jié)點分別選擇P2．5（16．65kg／m2）、P25（18．81kg／m2）、P75（22．15kg／m2）、P97．5（27．34kg／m2），構(gòu)建限制性立方樣條模型，分析BMI與月經(jīng)周期異常的劑量－反應(yīng)關(guān)系（圖1）。結(jié)果顯示，在調(diào)整表2中模型三所包含的協(xié)變量后，BMI與月經(jīng)周期異常的關(guān)聯(lián)強度呈非線性劑量－反應(yīng)關(guān)系（非線性檢驗，P＜0．000 1），即BMI在17．50～20．50kg／m2時月經(jīng)周期異常的風險較低，當BMI＜17．50kg／m2或BMI＞20．50kg／m2時月經(jīng)周期異常風險增加。

圖1 基于限制性立方樣條模型分析的BMI與月經(jīng)周期異常的劑量－反應(yīng)關(guān)系

討 論

本研究中，深圳市育齡女性月經(jīng)周期異常的比例為16．36%。Palm－Fischbacher等［12］總結(jié)文獻報道約10%～38%的育齡女性存在月經(jīng)周期不規(guī)律，本研究比例在該范圍內(nèi)。已有研究顯示，心理壓力大、吸煙、文化程度低、產(chǎn)次增加、甲狀腺功能紊亂與月經(jīng)周期不規(guī)律（或月經(jīng)周期過長）有關(guān)［13－15］，本研究與其人群基本特征構(gòu)成比較結(jié)果一致，但本研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期異常組人群酒精攝入比例更高，這與Bae等［13］研究結(jié)果不一致。已有研究顯示，育齡女性月經(jīng)周期異常會對其生育能力產(chǎn)生影響：一項基于人群的荷蘭出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，與月經(jīng)周期長度為4周的女性相比，月經(jīng)周期長度為4～6周或月經(jīng)周期不規(guī)律的女性具有更長的妊娠等待時間（time to pregnancy，TTP）［16］；另一項丹麥的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，與平均月經(jīng)周期為27～29d的女性相比，月經(jīng)周期短于25d的女性TTP延長［17］。因此，發(fā)現(xiàn)和干預(yù)影響月經(jīng)周期異常的危險因素，對于保護女性生育力，縮短TTP具有重要意義。

隨著飲食結(jié)構(gòu)和身體活動模式的改變，超重和肥胖及其帶來的其他并發(fā)癥已經(jīng)成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，對育齡人群的生殖健康產(chǎn)生不良影響。國外特別是歐美國家對于BMI與月經(jīng)異常的關(guān)聯(lián)性研究較多，而我國相關(guān)研究較少。Brown等［2］通過分析澳大利亞一項跟蹤了20年的隊列基線數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與BMI 20～25kg／m2組女性相比，BMI＜20kg／m2和≥30kg／m2組女性報告月經(jīng)周期不規(guī)律的比例更大。Jacobsen等［3］通過招募44～99歲年齡范圍的北美女性，讓其報告20歲時BMI及20歲以后是否發(fā)生月經(jīng)異常情況，結(jié)果顯示20歲時BMI為25～29．9kg／m2、30～32．4kg／m2和≥32．5kg／m2的女性發(fā)生月經(jīng)異常的風險分別是BMI為20～24．9kg／m2女性的1．16倍、1．79倍和1．87倍，而BMI＜18．5kg／m2組女性發(fā)生月經(jīng)異常的風險與之無統(tǒng)計學差異。本研究以深圳市育齡女性為研究對象，基于橫斷面調(diào)查數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)育齡女性超重（24．0kg／m2≤BMI＜28．0kg／m2）和肥胖（BMI≥28．0kg／m2）均與月經(jīng)周期異常相關(guān)，與國內(nèi)外的一些研究結(jié)果基本一致［13，18］。進一步的限制性立方樣條分析結(jié)果顯示，當BMI＞20．50kg／m2時，月經(jīng)周期異常的風險開始增加，而歐美人群的研究結(jié)果大多是分組研究結(jié)果，通常顯示BMI接近或達到肥胖水平（BMI≥30kg／m2）時月經(jīng)周期異常的風險增加［2，19－21］。本研究結(jié)果與其之間的差異可能是由研究人群、研究方法、變量定義、分組標準等不同所致，也可能是由我國人群與歐美人群的體脂水平和分布差異造成。Wang等［4］通過對445例白人和242例亞洲人進行體脂率研究后發(fā)現(xiàn)，雖然亞洲人BMI較低，卻比白人的體脂率高，且亞洲人的上半身皮下脂肪比白人多。Douchi等［22］通過比較39例月經(jīng)失調(diào)者與44例月經(jīng)規(guī)律者的體脂分布，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)者軀干脂肪比率和脂肪量明顯高于月經(jīng)規(guī)律者。本研究限制性立方樣條模型還顯示，BMI在17．50～20．50kg／m2時，月經(jīng)周期異常的風險較低；當BMI＜17．50kg／m2或BMI＞20．50kg／m2，月經(jīng)周期異常風險增加。Brown等［2］的研究結(jié)果也支持此種非線性劑量－反應(yīng)關(guān)系。

目前，BMI與月經(jīng)周期異常的機制尚未明確，大部分學者認為BMI是通過影響胰島素、雌激素、瘦素等激素分泌水平進而影響月經(jīng)周期。Chakraborty等［23］采用正常飲食和高脂飲食喂養(yǎng)兩組小鼠，結(jié)果顯示，高脂飲食小鼠出現(xiàn)高瘦素血癥、高胰島素血癥和雌激素水平升高，胰島和脂肪細胞增大，且生殖周期中斷。Kumar等［24］通過間斷禁食飲食限制方案和隨意進食方案分別喂養(yǎng)成年大鼠，結(jié)果顯示，間斷禁食飲食限制方案可導(dǎo)致雌性大鼠體重下降，血清雌二醇水平增加，血清促黃體生成素濃度降低，從而破壞雌性大鼠的發(fā)情周期，對其生殖產(chǎn)生不利影響。

本研究基于深圳市育齡女性較大樣本人群研究，探討了BMI與月經(jīng)周期異常的關(guān)系，在一定程度上彌補了中國人群相關(guān)研究缺失的情況。同時采用限制性立方樣條模型，直觀顯示了BMI與月經(jīng)周期異常關(guān)聯(lián)強度的非線性劑量－反應(yīng)關(guān)系。但是，本研究依然存在以下不足：首先，本研究為橫斷面分析，無法確認BMI與月經(jīng)周期異常的因果時間順序，不能就此做出因果推斷；其次，本研究的月經(jīng)周期相關(guān)信息為研究對象自報，可能存在偏倚；最后，本研究不能完全排除多囊卵巢綜合征對BMI與月經(jīng)周期異常關(guān)聯(lián)的潛在影響。

綜上所述，加強育齡女性孕前體重管理，將體重控制在適宜范圍，將有助于降低月經(jīng)周期異常的發(fā)生風險，對于提高育齡女性生育力，促進生殖健康具有重要意義。