黃 菲，周 慧，毛云飛，沈 明，金黨琴，錢 琛

(1.揚州工業(yè)職業(yè)技術學院，江蘇 揚州 225127；2.揚州大學，江蘇 揚州 225002 )

局部麻醉藥(局麻藥)是指那些能暫時、完全、可逆地阻斷神經傳導，使人體局部短時間內失去知覺的藥物，廣泛用于牙齒根管治療、表皮脂肪瘤切除等普通門診手術[1]。一般來說，局麻藥主要以皮下注射的給藥形式進入人體，并且很快作用到敏感的神經系統(tǒng)，其劑量或純度必須嚴格控制。在諸多藥物分析手段中，電化學檢測簡便、快速，備受研究者青睞。有鑒于此，本文對最近二十年來局麻藥電化學傳感器的研究進展進行簡要評述，以期能為化學、藥學、材料學等學科的發(fā)展提供有益的參考。

由于分子結構不同，臨床上一般將局麻藥分為兩類：酯類和酰胺類[1]。商業(yè)化的局麻藥目前約有幾十種，考慮到同類型藥物結構與化學性質相似，面面俱到似無必要，因此，文中各自選擇三種代表性強、應用范圍廣的藥物進行討論。

1 研究現狀概述

通常來講，電化學傳感器的構建基礎與核心是工作電極，隨著材料制備技術的發(fā)展，其大體經歷了“汞電極→離子選擇電極→裸固體電極→化學修飾電極”等幾個階段[2]。汞電極靈敏度高、重復性好，但由于電極毒性，目前除極少數特例外，已基本退出歷史舞臺。離子選擇電極選擇性好，抗干擾能力強，但靈敏度低，絕大部分檢測限僅能勉強達到 μM級。裸固體電極制備簡單，基體材料多元化，但鈍化效應顯著，表面易污染，信號不穩(wěn)定，再現性差。這三類電極實用價值較低，沒有發(fā)展前景，故不在本文討論之列[3-5]。相對而言，化學修飾電極因其表面具有特殊結構或功能基團，往往呈現出優(yōu)異的理化性能，當前在藥物分析領域大放異彩，符合未來潮流，這正是本文所關注的。

1.1 酯類局麻藥

酯類局麻藥結構中含有-COO-基團，以普魯卡因(Procaine，PRC)、丁卡因(Tetracaine，TEC)、苯佐卡因(Benzocaine，BZC)為代表[1]。

Wang等將石墨粉、浮石粉和液體石蠟混合在一起，調成糊狀，制備浮石修飾碳糊電極。通過差示脈沖伏安法(DPV)測定 PRC含量，檢測限為5.0×10-8M。同時研究了PRC的電極反應機理，指出電極過程受吸附控制且不可逆，存在“2H++2e”的轉移，發(fā)生反應的基團為苯環(huán)上的-NH2[6]。Li等采用Nafion修飾玻碳電極，通過差示脈沖吸附溶出伏安法(DPASV)測定了痕量的PRC，檢測限為 7.0×10-9M，并將檢測方法直接用于藥樣及兔血清樣檢測，結果令人滿意[7]。Guan等以PRC為模板、丙烯酸為功能單體、乙烯基三乙氧基硅烷為交聯試劑，在玻碳電極上構建了分子印跡膜修飾電極。通過DPV測定PRC，檢測限為 1.02×10-8M，用于人血清樣檢測，回收率為97.5～106.4%[8]。Silva等借助電化學沉積的方法制備出鐵氰化釕修飾玻碳電極，利用其電催化作用，通過方波伏安法(SWV)測定 PRC，檢測限為 11 nM[9]。Li等制備了一種聚谷氨酸/功能化多壁碳納米管修飾電極，通過循環(huán)伏安法(CV)，電化學阻抗(EIS)和掃描電鏡(SEM)對其進行表征。進行PRC測定，濃度線性范圍為9.0×10-7～8.3×10-5M，電極具有很好的靈敏度、再現性和穩(wěn)定性[10]。Liu等在石墨糊電極上，利用氧化峰155 mV的電位差，實現了PRC及其代謝產物的同時靈敏測定，檢測限為5×10-8M，并研究了相關的藥物代謝動力學[11]。Wei等借助CV比較研究了PRC在沉積摻B金剛石電極、陽極氧化摻B金剛石電極和玻碳電極上的電化學行為。指出相對于后兩者，PRC在沉積摻B金剛石電極上出現了良好的氧化峰，具有較高的信噪比，很低的吸附傾向，不錯的再現性和穩(wěn)定性，電極性能更加優(yōu)異[12]。Wu等制備了一種納米ZnO顆粒/還原態(tài)氧化石墨烯修飾電極，通過紅外反射(FT-IR)和 X射線粉末衍射(XRD)對修飾膜進行表征。以該電極為基礎，構建了TEC的光電化學傳感器，利用電化學發(fā)光的方法測定TEC，檢測限為 3.3×10-5μg/mL[13]。Reddy等采用 Nafion修飾玻碳電極，通過DPASV測定了BZC，檢測限為2.4×10-9M，并成功用于人體尿樣檢測。與玻碳電極相比，修飾電極顯著提高了靈敏度和選擇性[14]。Mohamed等通過混合的辦法制備了納米TiO2顆粒-氧化石墨烯納米片晶復合物修飾碳糊電極。借助SWV，在安替比林存在下，實現了對BZC的靈敏測定，檢測限為 2.48×10-7M，指出是納米TiO2顆粒與氧化石墨烯納米片晶之間的協(xié)同作用才顯著提高了傳感器的靈敏度[15]。

1.2 酰胺類局麻藥

酰胺類局麻藥結構中含有-CONH-基團，以利多卡因(Lidocaine，LDC)、布比卡因(Bupivacaine，BPC)、羅哌卡因(Ropivacaine，RPC)為代表[1]。

徐茂田等借助滴涂的方式制備了單壁碳納米管修飾玻碳電極，通過CV對LDC進行測定，檢測限為0.3 μM，用于藥樣檢測，測定值與標示值相符[16]。周谷珍等借助CV電聚合的方式，制備了聚燦爛綠薄膜修飾玻碳電極，其對LDC具有良好的電催化作用，測定檢測限為3.5×10-6M[17]。Ali等分別制備了一種修飾絲網印刷電極和化學修飾碳糊電極，并構建了兩種針對LDC的電位傳感器。進行電位滴定時，兩種傳感器均對LDC呈現良好的能斯特響應，檢測限分別為1×10-7和6.2×10-7M。在pH=2.0～8.0及2.0～7.5范圍內，響應快速，耗時僅為6和4 s。此外，兩種傳感器的使用壽命分別達到6和4個月，穩(wěn)定性很高[18]。Rahbar等研究了LDC在碳糊電極上的電化學反應機理，指出電極過程中有“2H++2e”發(fā)生轉移，為不可逆氧化，氧化產物為仲胺和醛。通過 SWV對 LDC進行測定，濃度線性范圍達到8.0～1000.0 μM，檢測限為0.29 μM[19]。此外，該研究小組也制備了一種納米CuO顆粒修飾碳糊電極，采用相同的方法測定LDC，檢測限為0.39 μM，濃度線性范圍更是達到驚人的 1～2500 μM[20]。Oliveira等采用摻 B 金剛石電極，發(fā)現LDC在該電極上于1.68 V產生了一不可逆氧化峰。分別采用CV和SWV測定氧化峰電流，LDC的檢測限為 10.0和 34.4 μg/L[21]。Kachoosangi等采用修飾有辣椒素的多壁碳納米管修飾平面熱解石墨電極和p-氯醌修飾碳糊電極對LDC進行了測定，并研究了相關電極反應機理[22]。Plotycya等發(fā)展了一種新的伏安分析方法，其基于反應過程中獲得的氮氧化物及還原產物，對包括LDC在內的酰胺類局麻藥進行了測定，檢測限為0.38 μg/mL。所建立的分析方法顯示出良好的選擇性，成功用于不同藥樣的分析[23]。Gungor等合成了一種聚亞酰胺薄膜，將其滴涂在Pt電極上，制備出膜電極。BPC在該電極上于+0.92 V左右產生電化學響應，測定時檢測限為16.82 μM，選擇性良好[24]。Wu等通過電聚合的方式制備聚吡咯/單壁碳納米管及聚吡咯/氧化石墨復合材料，將其涂覆到Au電極上制備出修飾電極，借助FT-IR、CV、SEM、TEM等手段對其進行表征。創(chuàng)造性地通過EIS分別對左旋BPC和RPC進行了在線快速測定，檢測限分別為1 和0.08 ppm[25-26]。張曉蕾等采用熱聚合法合成石墨烯量子點，通過π-π作用將其吸附在聚鄰氨基苯酚膜表面，基于石墨烯量子點表面電化學印跡，制備出石墨烯量子點-分子印跡傳感器。通過原子力顯微鏡(AFM)對量子點進行表征，采用DPV研究印跡響應機理。測定RPC時，檢測限為1.1×10-6M，傳感器制備簡便、耗時短、線性范圍寬，具有較好的選擇性、再現性和穩(wěn)定性[27]。

2 存在的不足

最近二十年來，局麻藥電化學傳感器研究取得了一定進展，但與神經遞質、抗精神病藥物等其它藥品相比，無論是廣度(數量)，還是深度(質量)，相關研究成果都相形見絀。究其原因，在于：

一方面，雖然局麻藥種類不少，但由于其屬于國家嚴管藥物，且很多從國外進口，不可能以商業(yè)化藥劑或處方形式提供給非醫(yī)療機構和個人。這就導致普通研究者難以通過正常的購買渠道從市面上獲得樣品，不易開展相關研究，因而成果數量有限。

另一方面，作為輔助藥品，局麻藥的主要作用在于緩解門診手術中產生的疼痛，絕大多數本身并無治療相關疾病的功效，與日常用藥聯系不甚緊密。由此導致研究者對局麻藥的重視程度不及其它藥物，檢測的目的主要在于控制劑量或純度，使其對人體不產生明顯的毒副作用。構建電化學傳感器時，只要能獲得滿足基本要求的檢測限即可，這一傳統(tǒng)思路致使方法學創(chuàng)新不夠，研究缺乏深度，所以成果質量不高。

具體來說，該研究領域存在如下一些不足：

2.1 電極修飾方式毫無創(chuàng)造性

其仍然以滴涂、混合、電聚合、摻雜等傳統(tǒng)鍍覆方式為主。上述方法操作簡單，但卻十分低效、粗放，所得涂層或鍍層往往只能展現出塊狀材料的平均性能，無法顯示特性。此外，根據相關研究，大幅提高傳感器靈敏度和選擇性的關鍵在于在電極表面構建類似“搭積木”式的多層有序薄膜，傳統(tǒng)方式顯然無能為力，這在一定程度上也可以解釋為何該領域的發(fā)展停滯不前。

2.2 電極修飾材料沒有新穎性

最顯著的問題就是納米材料參與過少，Nafion、碳糊、導電聚合物等傳統(tǒng)材料仍占主導。這些修飾劑開發(fā)較早，歷史悠久，性能早已研究透徹，基本沒有改進空間，極大限制傳感器性能的進一步提升，絕大部分文獻公開的檢測限都是10-7～10-8M 即是明證[28]。

2.3 研究內容缺乏開拓性

公開的文獻形式上千篇一律，內容無非涉及三個方面(或更少)：一個是傳感器的構建，側重電極的制備與表征；另一個是檢測方法的建立，聚焦試驗條件優(yōu)化和檢測效能；再一個則是藥物電化學機理研究，關注電極過程。實事求是地講，它們屬于例行項目，為“必答題”。整個領域的研究過于拘泥，缺乏跨學科特征，這僅從該領域缺乏高檔次論文便可見一斑。

3 改進建議

盡管目前該領域的發(fā)展還不盡如人意，但由于局麻藥自身的特殊屬性及對品質管控的嚴格要求，相信未來會有更多新型、高效、低毒局麻藥應用于臨床。因此，長遠來看，局麻藥電化學傳感器的研究今后仍將占有一席之地。其重點工作在于：

3.1 推動功能納米材料的應用

納米材料一般具有特殊的尺寸和空腔結構、大量的位錯、龐大的比表面積，因而具有優(yōu)異的吸附性能、導電性能和催化性能，可以加速電子的傳遞，增強藥物的電化學活性[2]。尤其是碳納米管、硅納米管、介孔碳、微孔碳、納米貴金屬粒子、金屬納米線、納米無機半導體、兩性納米有機物等材料需要重點關注。從未來的發(fā)展趨勢來看，納米復合材料應是研究熱點，其通常由兩種以上納米材料組成，集中整合了各組分的優(yōu)點，發(fā)揮協(xié)同作用，實現最大功效。納米復合材料種類很多，常見有“碳納米管-貴金屬納米顆?！?、“核殼型多金屬納米結構”、“納米導電聚合物-納米無機半導體”等體系。隨著大量功能納米材料應用于局麻藥電化學傳感器的構建，領域內的研究狀況今后必將是生機勃勃，成果迭出。

3.2 加強新型鍍覆方式的研究

無論是納米修飾材料的組裝，還是傳感器性能的提升，都要求工作電極精細化、高效化和個性化，因此，逐層有序(layer-by-layer)堆積將是今后電極修飾的主要方式。相對于低效的傳統(tǒng)涂鍍模式，較為精密和先進的物理氣相沉積、離子注入、光刻蝕等手段需要高度重視。尤其是這些方法的聯用，將極大推動材料制備技術的發(fā)展。

3.3 拓寬領域研究思路

以檢測效能為例，長期以來，電化學傳感器都是以靈敏度為中心，過分強調電極的導電性和檢測限。如果換個思路，研究電極的選擇性，就會發(fā)現存在很多值得探索的空間。比如，納米材料修飾電極或多或少幾乎都具有一定的催化作用，因而在進行分子結構相似的多組分(組分數量≥3)分析時，往往會出現電化學信號同時增強、相互重疊覆蓋、難以區(qū)分的現象。尤其是面對結構呈鏡面對稱的手性藥物時，單一結構的納米材料(如單純的球狀納米Au顆粒)幾乎無法區(qū)分，分子識別能力不足。如何利用電化學傳感器有效區(qū)分同一類型的局麻藥就已經很有難度，而手性局麻藥電化學傳感器目前則更是一片空白，頗具挑戰(zhàn)性。這就需要在合成納米材料時，要有針對性地人工設計一些特殊的空腔結構，能夠和不同藥物分子進行匹配，從而實現分子特異性識別，這自然對材料合成技術提出了很高的要求。同時，如何將這些功能材料有效負載在電極表面，通過藥物在修飾電極上電化學信號的差異來闡述這種選擇性作用機制，這又極大考驗電化學工作者的智慧。可以看到，僅就提高傳感器選擇性這個方面就可以開拓出很多新的高難度研究方向，極有科學價值。

4 結論

最近二十年來，局麻藥電化學傳感器研究取得了一定進展，但總體乏善可陳，其在電極制備方式、修飾材料使用、研究內容上均缺乏創(chuàng)新。為有效改變這一不利局面，未來應加強功能納米材料的應用和新型鍍覆方式的研究，拓寬科研思路。