段瓊玉

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

肉芽腫性多血管炎(GPA)過(guò)去稱為韋格納肉芽腫(WG)，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及全身小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，上、下呼吸道及腎臟最常受累。本病發(fā)病率為每年0.4/10萬(wàn)人，從兒童到老年人的任何年齡段均可發(fā)病，30～50歲多見(jiàn)，平均年齡為41歲，男女比為1.6∶1，無(wú)明顯種族差異，早期病變有時(shí)只局限于上呼吸道的某一部分，常易誤診。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，肉芽腫性多學(xué)血管炎的病因尚不明確，遺傳因素、免疫因素、感染、化學(xué)物質(zhì)等均參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。該病涉及多種免疫異常，如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體等均免疫異常參與。目前認(rèn)為c-ANCA對(duì)本病有較高特異性，激活中性粒細(xì)胞并進(jìn)一步造成血管內(nèi)皮損傷。

1.1 遺傳因素 GPA的發(fā)病具有一定家族聚集性，但對(duì)家族聚集個(gè)體的HLA分析，無(wú)比較統(tǒng)一的發(fā)現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，GPA的發(fā)病與某些NHC基因表達(dá)有關(guān)。其中HLA-B50和B55、DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7在GPA發(fā)病中表達(dá)增加，而HLA-DR3、DR6、DR13及DRB1*13等表達(dá)減少。另外，抗胰蛋白酶基因表達(dá)缺失、FcγR基因表達(dá)的多型性、TAP基因表達(dá)異常也與GPA發(fā)病有關(guān)。

1.2 環(huán)境因素 感染可能引起GPA的發(fā)病。針對(duì)B19的IgG和IgM型抗體可于血管炎患者血清中檢測(cè)到，部分患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中能夠檢測(cè)中B19的RNA。感染B19的內(nèi)皮細(xì)胞能夠檢測(cè)到腫瘤壞死因子(TNF-α)的mRNA，這些均提示GPA發(fā)病可能與慢性EBV細(xì)小病毒B19、皰疹病毒、CMV等感染有關(guān)。細(xì)菌感染可以誘發(fā)GPA，其中金黃色葡萄球菌最多見(jiàn)。60%的GPA患者鼻腔中攜帶金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌可能以分子模擬、參與免疫復(fù)合物形成及免疫復(fù)合物介導(dǎo)的機(jī)制發(fā)病，引起血管損傷。

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，ANCA相關(guān)性血管炎患者接觸含硅物質(zhì)的比例明顯高于正常對(duì)照人群，此類患者在發(fā)病前有硅接觸史，包括硅采礦和采石工作、建筑業(yè)、研磨劑、黏合劑、混泥土、制陶業(yè)、化妝品、肥皂、洗滌劑、電子電器等制造業(yè)的人群。其可能機(jī)制為硅顆粒是T、B淋巴細(xì)胞的激活劑，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)及ANA、ANCA等自身抗體的產(chǎn)生，還能激活單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞使其釋放白細(xì)胞介素、TNF-α、MPO、PR3等，參與發(fā)病。

1.3 免疫因素 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)尤其是抗蛋白酶3(PR3)抗體可能參與GPA發(fā)生，提示GPA的發(fā)病與體液免疫有關(guān)。C-ANCA(PR3-ANCA)對(duì)GPA具有較高特異性。TNF-α、IL-8和IL-1可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量黏附分子，多形核白細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)配體，使多形核白細(xì)胞能夠黏附于血管內(nèi)皮，其中的PR3從胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面與ANCA結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮損傷?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)在GPA的發(fā)病機(jī)制中也起到一定作用。

分析發(fā)現(xiàn)GPA患者的T細(xì)胞處于活化狀態(tài)，呈多克隆特性，其中表達(dá)CD28的T細(xì)胞數(shù)量增加，外周中帶有獨(dú)特TCR Vα和β基因的T細(xì)胞增生明顯，均提示T細(xì)胞也參與了GPA的發(fā)病。有研究表明，除Th1和Th3外，Th3和Tr1細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)及自身免疫病理過(guò)程中也起到十分重要的作用。Tr1細(xì)胞能分泌高濃度的IL-10、TGF-β、IFN-γ，其中IL-10能夠抑制T細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮很強(qiáng)的免疫抑制和抗炎作用。因此Tr1細(xì)胞的減少可能是GPA發(fā)病的重要因素。

2 病理

鼻竇及鼻病變組織活檢顯示壞死性肉芽腫和(或)血管炎。血管炎類型可多種多樣，呈節(jié)段性壞死性血管炎，病變累及小動(dòng)脈、細(xì)動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管及其周圍組織。腎活檢提示局灶性節(jié)段壞死性腎小球腎炎，可能快速進(jìn)展至新月體型腎小球腎炎，很少有肉芽腫形成，亦缺少免疫復(fù)合物沉積的證據(jù)。肺部典型表現(xiàn)為多發(fā)的雙側(cè)、結(jié)節(jié)樣空洞浸潤(rùn)，活檢結(jié)果表現(xiàn)為典型的壞死性肉芽腫性多血管炎，部分血管炎也表現(xiàn)為小動(dòng)脈管壁中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。皮膚活檢提示白細(xì)胞破碎性血管炎。

3 臨床表現(xiàn)

上、下呼吸道和腎是GPA最常累及的部位，可緩慢進(jìn)展，也可病程中急劇加重。輕型的GPA可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)不被發(fā)現(xiàn)，也導(dǎo)致延誤診治。不明原因的全身不適常常是首發(fā)癥狀之一，約1/4的患者有發(fā)熱，病程中一半患者出現(xiàn)發(fā)熱。

3.1 上呼吸道表現(xiàn) 是GPA最常見(jiàn)的癥狀，＞70%的患者為首發(fā)癥狀。耳部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的患者占25%，最常見(jiàn)的是漿液性中耳炎，部分患者伴有化膿性感染，還有患者有明顯的傳導(dǎo)性聽(tīng)力喪失，偶可見(jiàn)眩暈。高達(dá)64%～80%的患者有鼻部表現(xiàn)，包括黏膜腫脹、鼻部潰瘍、鼻中隔穿孔、鼻腔阻塞、鼻衄以及鞍鼻。50%～67%的患者以鼻竇炎為首發(fā)癥狀，鼻竇CT可以判斷破壞性和侵蝕性骨改變。絕大部分鼻炎和鼻竇炎患者繼發(fā)感染，以金黃色葡萄球菌患者最為常見(jiàn)。出現(xiàn)喉氣管病變時(shí)患者可無(wú)癥狀，最典型表現(xiàn)為聲門下狹窄，臨床表現(xiàn)可從輕微的聲嘶到危及生命的上呼吸道梗阻。喉鏡檢查可見(jiàn)新鮮紅斑、易碎的黏膜或較軟的瘢痕。

3.2 肺部表現(xiàn) 肺部受累是GPA的主要特征之一，病程中有87%的患者出現(xiàn)肺部受累。咳嗽、咯血、胸膜炎是最常見(jiàn)的癥狀。最常見(jiàn)的X線表現(xiàn)是肺部浸潤(rùn)影和結(jié)節(jié)影，浸潤(rùn)影可為一過(guò)性，甚至可自行消退。結(jié)節(jié)影多為雙側(cè)且多發(fā)，常伴有空洞形成。CT能更好地顯示肺部浸潤(rùn)和結(jié)節(jié)病灶。彌漫性肺泡出血并不常見(jiàn)，一旦出現(xiàn)致死率極高。約55%的患者由于支氣管內(nèi)病變和瘢痕導(dǎo)致通氣障礙，部分患者肺活量和CO彌散功能減低。

3.3 腎臟表現(xiàn) 約70%～80%的患者在病程中出現(xiàn)不同程度的腎小球腎炎，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、細(xì)胞管型尿，重者可因進(jìn)行性腎臟病變出現(xiàn)腎衰竭。常出現(xiàn)在腎外表現(xiàn)之后。不予治療的腎功能異?；颊咂骄嫫趦H為5個(gè)月，即使給予合適的治療，也有42%的患者需要血液透析和腎移植?；颊咴谀I臟受累早期可無(wú)癥狀，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)水腫、惡心等腎臟病相關(guān)癥狀。尿液鏡檢在評(píng)估疑似或確診GPA患者中的作用尤為很重要，是評(píng)價(jià)是否存在活動(dòng)性腎小球腎炎及鑒別紅細(xì)胞來(lái)源的有效工具。

3.4 眼部表現(xiàn) 大約有60%患者有眼部受累。前睫狀血管炎可出現(xiàn)角膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎。鼻竇炎可以侵犯眼眶引起上眼瞼下垂、葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管炎。少數(shù)病例可以出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞。周邊性角膜潰瘍較為常見(jiàn)，由于與周邊角膜與球結(jié)膜鄰近，球結(jié)膜有豐富的血管、淋巴管和免疫活性細(xì)胞。另外，角膜緣血管終止于周邊部角膜，血液中的循環(huán)免疫復(fù)合物可以停留在角膜緣血管末端，吸引炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，引起蛋白酶和膠原酶的釋放，導(dǎo)致角膜基質(zhì)溶解。眼科檢查可見(jiàn)雙結(jié)膜、鞏膜充血，角膜溶解變薄，中央角膜混濁、水腫，局部刮片為水腫細(xì)胞及炎癥滲出細(xì)胞，中性粒細(xì)胞為主。

3.5 皮膚表現(xiàn) 40%～50%的患者有皮膚表現(xiàn)，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、紅斑、潰瘍、瘀斑、紫癜、壞疽樣膿皮病等，以皮膚結(jié)節(jié)較為常見(jiàn)，多出現(xiàn)在四肢兩側(cè)，結(jié)節(jié)硬，有觸痛，表面鮮紅或帶紫色，中央可出現(xiàn)壞死性潰瘍。皮膚病變與病情活動(dòng)度平行。

3.6 肌肉骨骼表現(xiàn) 關(guān)節(jié)肌肉疼痛在患者中較為常見(jiàn)，關(guān)節(jié)病變主要為單關(guān)節(jié)病變、游走性關(guān)節(jié)炎、大小關(guān)節(jié)對(duì)稱性或非對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎。部分患者類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，但骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)畸形極少出現(xiàn)。

3.7 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 約1/3的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，但很少為首發(fā)癥狀。以外周神經(jīng)病變最為常見(jiàn)，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，表現(xiàn)為對(duì)稱性的末梢神經(jīng)病變。肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查有助于診斷。部分患者出現(xiàn)顱神經(jīng)受累，其中第2、6、7對(duì)常見(jiàn)。極少數(shù)患者出現(xiàn)腦血管意外，包括大腦或腦干梗死、硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血。

3.8 消化道表現(xiàn) 常見(jiàn)的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、消化道出血，多與腸道潰瘍有關(guān)。其他還包括膽囊炎、腹水、不愈合的肛周潰瘍、胰腺炎及胰腺包塊等。

3.9 其他 泌尿生殖系統(tǒng)受累不常出現(xiàn)，但其中任何部位均可受累，表現(xiàn)為出血性膀胱炎、壞死性前列腺炎、壞死性尿道炎、睪丸炎、陰莖壞死，尿液鏡檢和膀胱鏡檢查在診斷上尤為重要。6%～12%的患者出現(xiàn)心臟受累，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為心包炎，患者可出現(xiàn)心包積液、胸痛，體檢可聞及心包摩擦音。

4 輔助檢查

活動(dòng)期可有血沉加快、C反應(yīng)蛋白升高、白細(xì)胞升高、輕度貧血、高免疫球蛋白血癥及RF低度陽(yáng)性等非特異性改變。典型病例中約90%的患者c-ANCA陽(yáng)性，無(wú)腎臟病變者陽(yáng)性率約為70%，其滴度可隨病情緩解而下降或轉(zhuǎn)陰。

鼻部受累患者CT可見(jiàn)鼻竇黏膜增厚，鼻竇腔內(nèi)不規(guī)則管組織密度影填充。肺部受累患者于X線和CT可見(jiàn)浸潤(rùn)影及多發(fā)的大小不等結(jié)節(jié)影，部分伴有空洞形成。眼部超聲提示玻璃體混濁，眼球壁局部增厚，CT球后腫物、眼眶內(nèi)軟組織影。

5 診斷

早期診斷尤為重要，對(duì)臨床表現(xiàn)有上、下呼吸道病變與腎小球腎炎三聯(lián)征者，實(shí)驗(yàn)室檢查c-ANCA陽(yáng)性且組織病理學(xué)支持的患者即可確診。但臨床表現(xiàn)不典型且不易獲得病理標(biāo)本時(shí)，診斷有一定困難。

ACR1990年GPA分類標(biāo)準(zhǔn)為：①鼻或口腔炎癥：痛或無(wú)痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻分泌物；②胸部X線異常：提示結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)灶或空洞；③尿沉渣異常：鏡下血尿(＞5個(gè)紅細(xì)胞/HP)或紅細(xì)胞管型；④病理：動(dòng)脈壁、動(dòng)脈周圍或血管外部區(qū)域有肉芽腫炎癥。有2項(xiàng)陽(yáng)性即可診斷GPA。

6 治療

GPA的治療原則為早期診斷、早期治療，臨床醫(yī)師應(yīng)該認(rèn)識(shí)其臨床多樣性和疾病嚴(yán)重性，密切監(jiān)測(cè)病情活動(dòng)，預(yù)測(cè)與疾病及治療相關(guān)并發(fā)癥。

6.1 糖皮質(zhì)激素 輕型或局限性早期者可單用糖皮質(zhì)激素?；顒?dòng)期用潑尼松1.0～1.5 mg/(kg·d)，嚴(yán)重病例如中樞神經(jīng)受累、呼吸道病變伴肺泡出血、進(jìn)行性腎功能不全的患者，采用沖擊治療，1.0 g/d連用3 d，第四天改為口服。通常4～6周開(kāi)始逐漸減量，以小劑量維持。

6.2 免疫抑制劑

6.2.1 環(huán)磷酰胺 口服起始劑量為2 mg/(kg·d)，也可靜脈給予環(huán)磷酰胺200 mg，隔日一次。病情嚴(yán)重的患者給予環(huán)磷酰胺0.5～1.0 g/m2體表面積靜脈沖擊治療，每3～4周1次。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療GPA的經(jīng)典治療方法，環(huán)磷酰胺能夠改善患者生存期，應(yīng)用1年或數(shù)年后停藥，患者仍能長(zhǎng)期緩解。用藥期間注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功、繼發(fā)感染等藥物不良反應(yīng)。

6.2.2 硫唑嘌呤 為硫鳥(niǎo)嘌呤衍生物，是嘌呤代謝的拮抗劑。一般用量為2～2.5 mg/(kg·d)，每天總量≤200 mg。如激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效不佳，可聯(lián)合或更換使用硫唑嘌呤。

6.2.3 甲氨蝶呤 每周10～25 mg口服、肌內(nèi)注射或靜脈給藥，毒副作用較輕微，用藥同時(shí)需補(bǔ)充葉酸或亞葉酸以拮抗藥物的副作用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高?？膳c環(huán)磷酰胺合并使用。

6.2.4 環(huán)孢素 抑制IL-2的合成，抑制T細(xì)胞激活，常規(guī)劑量為3～5 mg/(kg·d)，無(wú)骨髓抑制作用，但用藥期間需注意高血壓、高血鉀、多毛、腎功能異常等不良反應(yīng)。

6.2.5 霉酚酸酯 為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，能夠選擇性的阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，初始計(jì)量為1.5 g/d，維持3個(gè)月后減至1.0 g/d維持，肝腎毒性的副作用小于其他免疫抑制劑，用藥期間應(yīng)注意感染。

6.3 丙種球蛋白 靜脈應(yīng)用丙種球蛋白通過(guò)Fc介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有抗病毒、細(xì)菌、中和抗體的作用，通常與激素及免疫抑制劑聯(lián)用。一般300～400 mg/(kg·d)，聯(lián)用5～7 d。

6.4 生物制劑 利妥昔單抗及腫瘤壞死因子拮抗劑均有報(bào)道對(duì)于GPA治療有效，主要用于治療難治性和復(fù)發(fā)性GPA，部分患者取得較好療效，但目前缺乏更多的臨床資料。

6.5 血漿置換和血液透析 危重患者、透析患者及嚴(yán)重肺出血、有抗腎小球基底膜抗體的患者可行血漿治療，需與激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。腎功能嚴(yán)重異常或急劇進(jìn)展的患者需行血液透析治療，部分患者經(jīng)透析治療可獲得一定緩解，恢復(fù)腎臟功能。

7 預(yù)后

未經(jīng)治療的GPA預(yù)后較差，平均生存期為5個(gè)月，單用糖皮質(zhì)激素可延長(zhǎng)至12個(gè)月，激素和免疫抑制劑聯(lián)用可以明顯改善患者預(yù)后，8年生存率可達(dá)到80%。嚴(yán)重肺泡出血、腎功能衰竭、感染是主要死亡原因。