孫若文

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

大動(dòng)脈炎是一種累及大動(dòng)脈及其分支的慢性肉芽腫性炎癥性疾病，病損主要侵襲主動(dòng)脈及其分支，其次為降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈，肺動(dòng)脈也常常受到累及，病變導(dǎo)致節(jié)段性管腔狹窄，甚至閉塞?；颊呖沙霈F(xiàn)多處動(dòng)脈受累，其病變?yōu)槁匀庋磕[性全層血管炎，部分受累動(dòng)脈可能形成假性動(dòng)脈瘤。該病多發(fā)于年輕女性，男女比例1∶4～1∶8，多數(shù)患者在30歲以前發(fā)病，好發(fā)于亞洲地區(qū)，但其分布不受種族和地理局限。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

目前該病的病因尚不明確，可能以細(xì)胞免疫為主。部分報(bào)導(dǎo)提示其發(fā)病與細(xì)菌、分枝桿菌、螺旋體等有關(guān)，但目前無(wú)充分證據(jù)。不同人群中，本病發(fā)病與IL-2、IL-6和HLA-B的基因多態(tài)性存在一定關(guān)系，提示其發(fā)病可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)?；颊唧w內(nèi)存在如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體等多種自身抗體，且偶與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病伴發(fā)，提示該病為一種自身免疫性疾病。研究證實(shí)，白細(xì)胞及其分泌的炎性因子以及白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用可能在炎癥反應(yīng)以及其引起的組織破壞中起到重要作用。其最早的病理變化為T細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)，還包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞等，這些細(xì)胞分泌大量黏附分子和炎性因子。多數(shù)患者存在IL-6高表達(dá)及IL-1中到低表達(dá)，且IL-6的水平與病情活動(dòng)程度相關(guān)。IL-1能夠激活血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子及黏附分子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，從而導(dǎo)致?lián)p害。此外，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞活化調(diào)節(jié)因子RANTES也在發(fā)病中起到重要作用。外來(lái)抗原可能通過(guò)誘導(dǎo)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活化，產(chǎn)生穿孔素和細(xì)胞因子引起炎癥反應(yīng)，也可由樹突細(xì)胞提呈給CD4+T細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ，將巨噬細(xì)胞吸引至炎癥部位，釋放炎性因子引起損傷。TNF-α可介導(dǎo)肉芽腫形成，吸引炎癥細(xì)胞，IL-6可激活Th-17通路，參與炎癥反應(yīng)，二者使炎癥過(guò)程持續(xù)存在并不斷放大，導(dǎo)致組織損傷。

2 病理

該病是一種由炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的全層性動(dòng)脈炎，血管內(nèi)膜顯著增生、纖維化，中膜瘢痕形成、血管增生，外彈力膜斷裂和退行性變，血管腔狹窄部分伴有血栓。滋養(yǎng)血管也可受累。按照病程進(jìn)展，可分為三期：急性期，動(dòng)脈中、外膜交界處的滋養(yǎng)血管開始出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，此后逐漸累及外膜、中膜和內(nèi)膜，受累動(dòng)脈可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、片狀壞死、肉芽腫形成，中膜彈力纖維斷裂、平滑肌消失，內(nèi)膜纖維化、基質(zhì)成分增加；慢性期，表現(xiàn)為管壁膜纖維化，血管增生和瘢痕形成，伴散在分布的炎癥反應(yīng)；瘢痕期，動(dòng)脈壁全層纖維化，管壁增厚，血管狹窄、閉塞，偶伴有血栓形成，如彈力纖維斷裂、平滑肌損傷、管壁變薄，可導(dǎo)致血管擴(kuò)張，形成動(dòng)脈瘤。

3 臨床表現(xiàn)

大動(dòng)脈炎是累及多個(gè)動(dòng)脈的系統(tǒng)性疾患，臨床表現(xiàn)包括全身癥狀和組織器官缺血癥狀。

3.1 全身癥狀 多隱匿起病，也可急性發(fā)作。起病時(shí)可有全身不適、乏力，患者可以出現(xiàn)發(fā)熱、食欲減退、消瘦、盜汗，還可以出現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑、關(guān)節(jié)腫痛、肌痛等癥狀。血壓升高出現(xiàn)在半數(shù)以上的患者中，以舒張壓升高更為明顯。高血壓嚴(yán)重時(shí)引起心臟結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)左室肥厚，甚至心功能不全。主動(dòng)脈狹窄的患者在上腹部聞及2級(jí)以上高調(diào)的收縮期血管雜音。合并主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者，可在主動(dòng)脈瓣區(qū)聞及舒張期雜音。

3.2 臟器缺血癥狀 依據(jù)受累血管的不同，出現(xiàn)相應(yīng)的組織器官缺血的癥狀，如頭痛、頭暈、暈厥、視力減退、卒中、雙側(cè)血壓不對(duì)稱、脈搏減弱或無(wú)脈、血管雜音等。依據(jù)病變累及部位，目前分為4型：頭臂動(dòng)脈型(主動(dòng)脈弓綜合征)、胸-腹主動(dòng)脈型、廣泛型和肺動(dòng)脈型。

3.2.1 頭臂動(dòng)脈型(主動(dòng)脈弓綜合征) 椎動(dòng)脈和頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致頭部不同程度缺血，受損動(dòng)脈主要為主動(dòng)脈弓下緣以上及其分支，以頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、無(wú)名動(dòng)脈、橈動(dòng)脈等最常見，部分患者可出現(xiàn)夾層動(dòng)脈瘤。腦缺血表現(xiàn)為反復(fù)暈厥、抽搐、偏癱、失語(yǔ)，甚至昏迷等。上肢缺血可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)上肢無(wú)力、發(fā)涼、酸痛、麻木，甚至肌肉萎縮。少數(shù)患者出現(xiàn)鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征，因一側(cè)鎖骨下動(dòng)脈或無(wú)名動(dòng)脈狹窄＞50%或堵塞同側(cè)椎動(dòng)脈的壓力降低＞1.33 kPa(10 mmHg)，是對(duì)側(cè)椎動(dòng)脈的血液反流到狹窄側(cè)的椎動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈，當(dāng)患側(cè)上肢活動(dòng)時(shí)，其血流可增加至50%～100%，于狹窄部位的遠(yuǎn)端引起虹吸現(xiàn)象，從而加重腦部缺血，產(chǎn)生一過(guò)性頭暈或昏厥。耳部缺血時(shí)，可出現(xiàn)耳鳴或聽力減退。眼部缺血時(shí)，可出現(xiàn)視覺減退、視野缺損，通常與體位變動(dòng)有關(guān)。此類型中，眼部受損比較常見，早期有一過(guò)性視物模糊，霧視或視力減退，與體位有關(guān)，當(dāng)患者由仰臥位突然起身或頭部轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，因眼部供血不足發(fā)生視力減退或間歇性失明。眼部檢查提示結(jié)膜血管擴(kuò)張或彎曲迂行，表層鞏膜血管怒張充盈。早期虹膜正常，缺血時(shí)僅發(fā)生輕度萎縮，表面有新生血管，瞳孔色素緣外翻，瞳孔擴(kuò)大、變形或不等大，對(duì)光反射遲鈍或消失。隨病程進(jìn)展患者晶狀體渾濁，視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管狹窄的患者，動(dòng)脈血柱中斷、呈分支狀，甚至視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞，靜脈變粗、怒張、迂曲，呈念珠狀。查體患者血壓降低或測(cè)不出，半數(shù)患者頸部或鎖骨上部聞及＞Ⅱ級(jí)收縮期血管雜音。

3.2.2 胸-腹主動(dòng)脈型 該型主要累及胸、腹主動(dòng)脈及其分支，包括胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、髂動(dòng)脈等，其中腹主動(dòng)脈和髂總動(dòng)脈最常受累。缺血引起下肢無(wú)力、酸痛、皮膚發(fā)涼、間歇性跛行，髂動(dòng)脈受累時(shí)上述癥狀最明顯。腎動(dòng)脈受累引起腎臟缺血，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，出現(xiàn)腎性高血壓，舒張壓升高較為明顯，可引起頭痛、頭暈癥狀，血壓持續(xù)升高導(dǎo)致心室重構(gòu)，左心室肥大，甚至心功能不全。主動(dòng)脈關(guān)閉不全可導(dǎo)致收縮期高血壓。腹部CT血管造影及超聲可見腎動(dòng)脈狹窄，部分患者有腎臟萎縮、腎臟梗死，從而出現(xiàn)腎功能不全。胸降主動(dòng)脈受累，導(dǎo)致上肢血壓升高。腸系膜動(dòng)脈受累時(shí)出現(xiàn)腹痛，腸功能紊亂或腸梗阻，甚至腸出血，血管造影可見腸系膜動(dòng)脈節(jié)段性狹窄，部分患者有動(dòng)脈瘤形成。下肢動(dòng)脈受累時(shí)出現(xiàn)下肢無(wú)力，下肢動(dòng)脈波動(dòng)減弱或消失。嚴(yán)重的血壓持續(xù)升高可能導(dǎo)致夾層動(dòng)脈瘤，出現(xiàn)劇烈疼痛，動(dòng)脈瘤破裂可危及生命。80%的患者體格檢查可于上腹部聞及＞Ⅱ級(jí)收縮期血管雜音，主動(dòng)脈瓣區(qū)聞及舒張期雜音。部分患者胸骨旁或背部脊柱兩側(cè)聞及收縮期血管雜音。

3.2.3 廣泛型 同時(shí)具有上述兩種類型的特征，病變多發(fā)，患者病變嚴(yán)重，預(yù)后差。

3.2.4 肺動(dòng)脈型 上述三型中約半數(shù)患者同時(shí)有肺動(dòng)脈受累，單純肺動(dòng)脈受累患者罕見。臨床表現(xiàn)為心悸、氣短，累及一側(cè)肺動(dòng)脈者甚至出現(xiàn)肺空洞、斑片影等。隨病程進(jìn)展約1/4的患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，體格檢查可于肺動(dòng)脈瓣區(qū)聞及雜音和第二心音亢進(jìn)。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

活動(dòng)期患者可出現(xiàn)血沉增快，C反應(yīng)蛋白升高，部分患者白蛋白下降，γ球蛋白升高。結(jié)核菌素試驗(yàn)提示活動(dòng)性結(jié)核的患者應(yīng)抗結(jié)核治療。

眼底檢查可見眼組織對(duì)缺血反應(yīng)敏感，因血管狹窄頭部供血減少，可出現(xiàn)各種眼部癥狀，尤其以眼底變化多見。約10%的患者出現(xiàn)特異性眼底改變，分為三期：第一期(血管擴(kuò)張期)，視乳頭發(fā)紅，動(dòng)靜脈擴(kuò)張、淤血、靜脈管腔不均，毛細(xì)血管新生、小出血、小血管瘤，虹膜玻璃體正常；第二期(吻合期)，瞳孔散大，反應(yīng)消失，虹膜萎縮，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈吻合形成，周邊血管消失；第三期(并發(fā)癥期)，白內(nèi)障、視網(wǎng)膜出血、脫離等。

5 影像學(xué)檢查

X線檢查可見輕度左心室擴(kuò)大，升主動(dòng)脈擴(kuò)張、膨隆，降主動(dòng)脈內(nèi)收、不光滑；肺動(dòng)脈改變和心影增大。

彩色多普勒超聲可判斷血管狹窄程度、血管壁厚度及血管內(nèi)膜?？商郊爸鲃?dòng)脈及其主要分支有無(wú)狹窄、閉塞，區(qū)別血管壁有無(wú)增厚及管腔內(nèi)有無(wú)血栓形成。超聲可鑒別大動(dòng)脈炎所造成的管壁向心性均勻增厚及動(dòng)脈粥樣硬化造成的斑塊樣改變。

增強(qiáng)CT可顯示部分受累血管的病變，發(fā)現(xiàn)管壁強(qiáng)化和環(huán)狀低密度影提示病變活動(dòng)期。MRI可提示受累血管壁水腫情況，判斷疾病活動(dòng)情況。

血管造影可顯示受累血管的管腔變化、管徑大小、管壁是否光滑、受累血管的范圍和長(zhǎng)度?？梢园l(fā)現(xiàn)階段性分布的、均勻的向心性狹窄或堵塞，主動(dòng)脈分支或肺動(dòng)脈血管病變常位于分支開口處，部分患者形成囊狀或梭形的動(dòng)脈瘤。

大動(dòng)脈炎病灶在活動(dòng)期葡萄糖代謝明顯增高，可通過(guò)PET/CT顯示。PET/CT可以了解病變范圍，累及的血管以及其他部分的一些相關(guān)改變，還可通過(guò)18F-FDG的攝取來(lái)明確病變的活動(dòng)程度及評(píng)估療效。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≤40歲，40歲以前出現(xiàn)癥狀。②肢體間歇性運(yùn)動(dòng)障礙：活動(dòng)時(shí)1個(gè)或者多個(gè)肢體出現(xiàn)逐漸加重的乏力和肌肉不適，尤其上肢明顯。③肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱；一側(cè)或雙側(cè)肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。④血壓差＞10 mmHg；雙側(cè)上肢收縮壓差＞10 mmHg。⑤鎖骨下動(dòng)脈或主動(dòng)脈雜音；一側(cè)或雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈聞及雜音。⑥血管造影異常：主動(dòng)脈一級(jí)分支或上、下肢近端的大動(dòng)脈狹窄或閉塞，病變常為局灶或節(jié)段性，且不是由動(dòng)脈硬化、纖維肌發(fā)育不良或類似原因引起。符合上述6項(xiàng)中的3項(xiàng)者可診斷本病。

7 治療

有20%的患者有自愈傾向，部分發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已處于穩(wěn)定期的患者，可隨診觀察。應(yīng)篩查結(jié)核病，如懷疑有結(jié)核菌感染者，建議同時(shí)抗結(jié)核治療。常規(guī)治療以激素和免疫抑制劑為主。

7.1 糖皮質(zhì)激素 為控制病情活動(dòng)應(yīng)用的主要治療藥物，能夠改善癥狀，緩解病情。常用劑量為1 mg/(kg·d)，以血沉和C反應(yīng)蛋白評(píng)判病情活動(dòng)度，好轉(zhuǎn)后規(guī)律減量，常以5～10 mg/d長(zhǎng)期維持一段時(shí)間。病情危重的患者應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療。用藥期間注意感染、血糖升高、血壓升高及胃腸道出血等不良反應(yīng)。

7.2 免疫抑制劑 常與激素聯(lián)合應(yīng)用，可維持病情穩(wěn)定，減少激素用量，常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。環(huán)磷酰胺劑量為2 mg/(kg·d)，也可靜脈給予環(huán)磷酰胺200 mg，隔日1次。甲氨蝶呤劑量為每周10～25 mg，口服、肌內(nèi)注射或靜脈注射。硫唑嘌呤一般用量為2～2.5 mg/(kg·d)，總量≤200 mg/d。有報(bào)道環(huán)孢素、霉酚酸酯及來(lái)氟米特也取得一定療效。用藥期間注意血常規(guī)、肝腎功異常等藥物不良反應(yīng)。

7.3 生物制劑 有報(bào)道腫瘤壞死因子拮抗劑，如依那西普、英夫利昔單抗治療大動(dòng)脈炎，癥狀及炎性指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，但缺乏大樣本臨床證據(jù)支持。

7.4 其他 給予周圍血管擴(kuò)張藥、改善循環(huán)藥物、抗血小板藥物等改善血管狹窄，內(nèi)科治療無(wú)效可考慮應(yīng)用血管成形術(shù)、血管重建術(shù)、支架植入術(shù)等治療手段。

8 預(yù)后

多數(shù)患者預(yù)后良好，5年生存率達(dá)93.8%，10年生存率為90.9%，腦出血、腎功能衰竭為主要死亡原因，并發(fā)腦出血、腦血栓、心力衰竭、腎功能異常等的患者預(yù)后不良。