畢瑩

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

貝赫切特病(BD)，也稱(chēng)白塞病，是一種以口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為臨床特征，并累及多個(gè)系統(tǒng)的慢性疾病。病程反復(fù)，交替發(fā)作和緩解，除少數(shù)患者因內(nèi)臟受損死亡外，大部分患者預(yù)后良好。貝赫切特病見(jiàn)于世界各地，有較強(qiáng)的地域性分布，多見(jiàn)于地中海沿岸國(guó)家、中國(guó)、朝鮮、日本，以土耳其和日本發(fā)病率最高，然后是中東和地中海(即絲綢之路)。本病男性發(fā)病略高于女性，我國(guó)則以女性略占多數(shù)，但男性葡萄膜炎和內(nèi)臟受累較女性高3～4倍，北歐和美國(guó)女性也較男性發(fā)病略多。

1 發(fā)病機(jī)制

發(fā)病原因不明，目前認(rèn)為可能與環(huán)境、遺傳、感染、炎癥介質(zhì)、免疫因素有關(guān)。

1.1 環(huán)境因素 一些研究提示各種感染因素在發(fā)病中起到一定作用。單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒、鏈球菌、結(jié)核桿菌均被疑為可能的病因，但無(wú)確切證據(jù)。貝赫切特病患者的血清中可分離出鏈球菌抗體，口腔菌群中可發(fā)現(xiàn)高濃度的血鏈球菌，后者在口腔潰瘍的發(fā)病中可能起到一定作用。患者外周血淋巴細(xì)胞核中可分離出單純皰疹病毒DNA，生殖器和腸道潰瘍活檢標(biāo)本中也可檢測(cè)到單純皰疹病毒。病原微生物在熱度、與自由基接觸、缺氧、主要營(yíng)養(yǎng)成分缺失的刺激下產(chǎn)生熱休克蛋白，刺激患者T淋巴細(xì)胞。本病有較強(qiáng)的地區(qū)性分布，提示可能存在一個(gè)未知的與地理環(huán)境有關(guān)的因素在發(fā)病中起一定作用。

1.2 遺傳因素 貝赫切特病有一定家族聚集性，家族性發(fā)病更多見(jiàn)于朝鮮、以色列、土耳其和阿拉伯國(guó)家。有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國(guó)家為8%～34%，大部分為一級(jí)親屬，土耳其的同胞患病的危險(xiǎn)因子達(dá)11.4～52.5。各國(guó)均報(bào)道過(guò)貝赫切特病的發(fā)病與HLA-B5(B51)有關(guān)。HLA-B51陽(yáng)性者罹患貝赫切特病的相對(duì)危險(xiǎn)性在不同地區(qū)也有所不同。在我國(guó)，患者中HLA-B的頻率為37.5%，HLA-B*5010具有貝赫切特病基因的決定簇，可能起到自身抗原作用，還可能與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。貝赫切特病可能的致病基因被定位于第6 號(hào)染色體上，包括M H C I 鏈相關(guān)基因A(MICA)、PERB基因、NOB基因和轉(zhuǎn)肽蛋白基因。

1.3 免疫因素 免疫機(jī)制在貝赫切特病的發(fā)病中起到主要作用。CD4+、CD8

+和γδT細(xì)胞在患者的局部組織和周?chē)芯性龆?。患者T細(xì)胞受體TCRVβ呈多態(tài)性，提示T細(xì)胞升高是由多種不同抗原促發(fā)的。熱休克蛋白在應(yīng)激反應(yīng)中被釋放，通過(guò)與Toll樣受體相互作用參與刺激TH-1免疫反應(yīng)，而貝赫切特病屬于Th1占優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。參與這一反應(yīng)的T細(xì)胞大部分為γδ型T細(xì)胞，血液中的IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的，其水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)。貝赫切特病患者的中性粒細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的過(guò)氧化物和溶酶體酶以及加強(qiáng)趨化作用的能力，本病中出現(xiàn)的非細(xì)菌性化膿性毛囊炎、針刺反應(yīng)、前房積膿均顯示有大量中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化和功能亢進(jìn)，其過(guò)度活化導(dǎo)致組織損傷?；颊哐逯星傲协h(huán)素的水平下降提示內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂在該病的發(fā)病中也起到一定作用?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)與血管炎有一定相關(guān)性，它可以出現(xiàn)在多種血管炎病變中，貝赫切特病中其陽(yáng)性率為28%，它可以活化內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)補(bǔ)體依賴(lài)和(或)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞可以釋放血管舒張因子、收縮因子、抗凝血和促凝血因子等活性物質(zhì)，促進(jìn)和抑制血管壁細(xì)胞生長(zhǎng)因子，防止血細(xì)胞黏附血管壁等。當(dāng)受到刺激后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附因子增多，有利于血小板和白細(xì)胞黏附于血管壁，形成血栓，其受損后有抗原遞呈、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用。此外，細(xì)菌的HSP65和人類(lèi)的HSP60有＞50%的氨基酸序列類(lèi)似，視網(wǎng)膜受損后產(chǎn)生的自身抗原中氨基酸序列與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，通過(guò)交叉細(xì)胞免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致口腔潰瘍、皮損及葡萄膜炎。

2 病理學(xué)

該病的病理改變?yōu)檠苎?，受累部位的血管壁有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁增厚，嚴(yán)重者管壁壞死、動(dòng)脈瘤形成，可見(jiàn)到繼發(fā)性血栓形成。血管周?chē)醒装Y細(xì)胞浸潤(rùn)，大、中、小、微血管(動(dòng)、靜脈)均可受累。嚴(yán)重者管壁彈力破壞，纖維素樣壞死和免疫復(fù)合物在管壁沉積。在不同類(lèi)型和大小的血管炎基礎(chǔ)上由血小板、白細(xì)胞黏附于管壁內(nèi)皮細(xì)胞的血栓，使血管狹窄、組織缺血。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 基本癥狀

3.1.1 口腔潰瘍 約98%的患者出現(xiàn)口腔潰瘍，常為本病的首發(fā)癥狀，反復(fù)發(fā)作，每年至少3次，發(fā)作多在頰黏膜、舌緣、唇、軟腭等處。剛出現(xiàn)時(shí)表現(xiàn)為一個(gè)或數(shù)個(gè)紅色丘疹，繼而形成潰瘍，直徑一般為2～3 mm，常成批出現(xiàn)，疼痛較為明顯。有的以皰疹起病，約10 d后自行消退，不遺留瘢痕，少數(shù)持續(xù)數(shù)周不愈合，最后遺留瘢痕。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是診斷貝赫切特病的重要依據(jù)。

3.1.2 外陰潰瘍 見(jiàn)于約80%的患者。外陰潰瘍與口腔潰瘍基本相似，出現(xiàn)的次數(shù)及數(shù)目較少。潰瘍較深，劇烈疼痛，愈合慢，可能留下瘢痕。典型的生殖器潰瘍好發(fā)于男性陰囊、陰莖和女性的陰唇、陰道黏膜處。潰瘍也可能出現(xiàn)在肛門(mén)周?chē)?/p>

3.1.3 皮膚病變 有結(jié)節(jié)紅斑、假性毛囊炎、痤瘡樣毛囊炎、淺表栓塞性靜脈炎等不同的表現(xiàn)。70%的患者出現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑，多見(jiàn)于小腿以下，對(duì)稱(chēng)性分布，表面呈紅色浸潤(rùn)性皮膚結(jié)節(jié)，硬幣大小或更大，有壓痛，分批出現(xiàn)，1～2周后轉(zhuǎn)為暗紅，逐漸擴(kuò)大后消退，很少破潰，部分留有色素沉著。帶或不帶膿頭的毛囊炎見(jiàn)于30%的患者，多出現(xiàn)于面部、頸部，部分出現(xiàn)在四肢、軀干，與青春期和應(yīng)用激素后的痤瘡很難鑒別。血栓性淺靜脈炎都出現(xiàn)在下肢，有疼痛和壓痛，局部可捫及索條狀物，栓子脫落可能引起肺栓塞。針刺后或小的皮膚損傷后出現(xiàn)局部紅腫或化膿性反應(yīng)，也是一種本病特異性的皮膚反應(yīng)。所有這些病變處的標(biāo)本組織病理學(xué)分析均顯示為中性粒細(xì)胞性血管炎反應(yīng)。

3.1.4 眼部癥狀 貝赫切特病可出現(xiàn)各種各樣的眼部表現(xiàn)，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、前房積膿、伴繼發(fā)性青光眼、白內(nèi)障、視力減退和粘連形成。男性合并眼炎多于女性，雖然眼部受累不是常見(jiàn)癥狀，卻是致殘的主要原因。眼炎可先后累及雙側(cè)，出現(xiàn)眼炎4年后＞50%的患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的視力障礙。仔細(xì)的眼部評(píng)價(jià)和密切隨訪(fǎng)至關(guān)重要。

3.2 系統(tǒng)癥狀 除上述基本癥狀外，部分患者出現(xiàn)因血管炎導(dǎo)致的內(nèi)臟受累，系統(tǒng)病變大多出現(xiàn)在基本癥狀以后，部分患者于活動(dòng)期出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體重下降。

3.2.1 消化道癥狀 又稱(chēng)為腸白塞，與口腔和生殖器潰瘍類(lèi)似，出現(xiàn)在回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸或食道。發(fā)作期患者最多出現(xiàn)的是腹痛，以右下腹痛最為多見(jiàn)，伴有局部壓痛和反跳痛。其次有腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、吞咽困難等。胃腸X線(xiàn)檢查、內(nèi)鏡檢查及手術(shù)探查可以確定潰瘍的部位，多于食道下段開(kāi)始，嚴(yán)重的潰瘍可以并發(fā)消化道出血、穿孔、瘺管形成等。

3.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 又稱(chēng)為神經(jīng)白塞。見(jiàn)于20%的患者，男性多于女性，除個(gè)別患者外多在基本癥狀發(fā)現(xiàn)后數(shù)月到數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)。臨床癥狀隨其受累部位不同而不同。受累最常表現(xiàn)為腦干或皮質(zhì)脊髓束綜合征、靜脈竇血栓形成、繼發(fā)于靜脈竇血栓形成或無(wú)菌性腦膜炎的顱內(nèi)高壓或孤立性行為綜合征和單純性頭痛，動(dòng)脈瘤破裂、周?chē)窠?jīng)病變、視神經(jīng)炎和前庭受累也偶有發(fā)生。腦脊液異常為顱內(nèi)壓增高，約80%的患者白細(xì)胞增高，單核細(xì)胞或多核細(xì)胞各占一半，33%～65%有蛋白升高，腦脊液異常者預(yù)后不良。腦CT對(duì)診斷有一定幫助，腦磁共振(MRI)檢查對(duì)小病灶更為敏感。神經(jīng)病變的死亡率和復(fù)發(fā)率都很高，約77%的患者經(jīng)治療后緩解但遺留后遺癥，死亡多出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病后1～2年內(nèi)。

3.2.3 心血管癥狀 基本病變?yōu)檠苎?，主要累及大、中血管，?jiàn)于10%的患者，動(dòng)靜脈均可受累，男性多于女性。當(dāng)主動(dòng)脈及其分支受累時(shí)，出現(xiàn)管壁增厚、血栓形成，此后管腔狹窄，血管管壁彈力纖維破壞，形成動(dòng)脈瘤，臨床出現(xiàn)患側(cè)無(wú)脈、脈搏減弱的體征，局部聞及血管雜音，冠脈受累出現(xiàn)心肌缺血、心肌梗死，腎動(dòng)脈受累出現(xiàn)腎性高血壓，腦動(dòng)脈受累出現(xiàn)頭暈、頭痛甚至?xí)炟?，出現(xiàn)動(dòng)脈瘤時(shí)形成搏動(dòng)性腫塊。大、中靜脈受累出現(xiàn)管壁炎癥和血栓形成，可出現(xiàn)上、下腔靜脈狹窄、阻塞，患側(cè)遠(yuǎn)端出現(xiàn)組織水腫，中等靜脈受累出現(xiàn)血栓性靜脈炎，多見(jiàn)于四肢，腦靜脈亦可受累。心臟受累除心肌梗死外還可出現(xiàn)心包炎、瓣膜病變、房室傳導(dǎo)阻滯等。

3.2.4 關(guān)節(jié)炎 典型的關(guān)節(jié)表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性的非侵襲性關(guān)節(jié)炎，膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)較易受累，約出現(xiàn)在40%～60%的患者中。多為一過(guò)性的關(guān)節(jié)痛，反復(fù)發(fā)作，有自限性，偶可出現(xiàn)X線(xiàn)顯示的骨面鑿樣破壞，少有關(guān)節(jié)畸形。

3.2.5 肺部表現(xiàn) 不常出現(xiàn)肺部受累，以肺小動(dòng)脈瘤和局部血管栓塞為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)胸痛、咯血、氣短等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。肺栓塞患者預(yù)后不良。

3.2.6 泌尿系癥狀 腎臟受累罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，多為一過(guò)性，很少出現(xiàn)腎功能異常。膀胱鏡檢查可見(jiàn)膀胱黏膜多發(fā)性潰瘍。

3.2.7 附睪炎 約4.5%的患者出現(xiàn)附睪炎，單側(cè)或雙側(cè)均可受累，表現(xiàn)為附睪腫大、疼痛，伴有壓痛，經(jīng)治療后癥狀可完全消失。

4 輔助檢查

本病無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，活動(dòng)期可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞、血小板升高，血沉和C反應(yīng)蛋白升高，抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、補(bǔ)體及循環(huán)免疫復(fù)合物均無(wú)異常，可伴有輕度球蛋白升高，部分患者PPD強(qiáng)陽(yáng)性。部分患者抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)陽(yáng)性。

針刺反應(yīng)：以20號(hào)注射器于前臂屈面中部斜行刺入約0.5 cm沿縱向稍作捻轉(zhuǎn)后退出，24～48 h后局部出現(xiàn)直徑＞2 mm的毛囊炎樣小紅點(diǎn)會(huì)膿皰樣改變?yōu)殛?yáng)性，與病情活動(dòng)度相關(guān)。靜脈穿刺陽(yáng)性率高于皮內(nèi)穿刺。

5 診斷

2014年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)雜志發(fā)布新的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，即貝赫切特病評(píng)分系統(tǒng)。根據(jù)貝赫切特病的癥狀和體征評(píng)分，以下得分總和到4分即可診斷：①眼部病變2分；②生殖器潰瘍2分；③口腔潰瘍2分；④皮膚損害1分；⑤神經(jīng)系統(tǒng)損害1分；⑥血管表現(xiàn)1分；⑦針刺反應(yīng)陽(yáng)性1分。針刺反應(yīng)測(cè)試是可選的，原評(píng)分系統(tǒng)不包括針刺反應(yīng)，然而，如果針刺反應(yīng)陽(yáng)性，評(píng)分可以增加1分。

6 治療

目前尚無(wú)有效根治的方法，多種藥物可能有效，但停藥后易復(fù)發(fā)。主要分為對(duì)癥治療和全身治療。急性期應(yīng)避免勞累，間歇期注意口腔衛(wèi)生，避免感染及刺激性食物。

6.1 對(duì)癥治療 口腔潰瘍可以考慮局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)軟膏、錫類(lèi)散、冰硼散等。生殖器潰瘍可用1∶5 000高錳酸鉀清洗后應(yīng)用抗生素軟膏。眼結(jié)膜炎、角膜炎可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素眼膏或滴眼液，色素膜炎為防止粘連需給予散瞳治療，重癥眼炎患者需球結(jié)膜下注射糖皮質(zhì)激素。

6.2 全身治療 對(duì)于有結(jié)節(jié)紅斑、關(guān)節(jié)炎、疼痛性口腔及生殖器潰瘍的患者，可給予非甾體類(lèi)抗炎藥緩解癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，緩解疼痛癥狀。秋水仙堿抑制中性粒細(xì)胞趨化，對(duì)關(guān)節(jié)病變、結(jié)節(jié)紅斑和口腔潰瘍也可能有效。沙利度胺對(duì)黏膜潰瘍，特別是口腔潰瘍有較好療效。

對(duì)于嚴(yán)重臟器受累的患者，需給予靜脈或口服糖皮質(zhì)激素，此時(shí)建議與免疫抑制劑聯(lián)用，免疫抑制劑及包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酸酯等。用藥期間需不斷調(diào)整藥物的劑量和種類(lèi)，并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功、血糖、肝腎功等，注意監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

近年來(lái)，生物制劑在風(fēng)濕性疾病中取得了確切的療效。越來(lái)越多的研究表明，英利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等腫瘤壞死因子結(jié)抗劑及干擾素對(duì)于關(guān)節(jié)損傷、皮膚黏膜潰瘍及眼炎等有較好的療效。停藥容易復(fù)發(fā)，且用藥期間需注意預(yù)防感染，特別是結(jié)核感染。

7 預(yù)后

大部分患者預(yù)后良好，眼部受累患者部分出現(xiàn)視力下降甚至失明。神經(jīng)系統(tǒng)受累患者往往有嚴(yán)重后遺癥。出現(xiàn)潰瘍出血、穿孔、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥為死亡的主要原因。