沈誠(chéng) 李玨 常帥 車(chē)國(guó)衛(wèi)

細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F1（E2F transcription factor 1）是細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F家族成員之一。E2F是在研究腺病毒時(shí)首先發(fā)現(xiàn)的，參與包括細(xì)胞周期的多個(gè)過(guò)程，包括了細(xì)胞的進(jìn)展、DNA 修復(fù)、DNA 復(fù)制、細(xì)胞分化，增殖和凋亡等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)E2F1在多種常見(jiàn)腫瘤中呈高表達(dá)，本文就E2F1在常見(jiàn)腫瘤中的作用及最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 E2F1概述

1.1 E2F1基本結(jié)構(gòu) 近年來(lái)，核蛋白基因的研究，尤其是核蛋白基因與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，一直是研究的熱點(diǎn)。E2F1基因?qū)儆谵D(zhuǎn)錄因子類(lèi)的核蛋白基因，定位于人20號(hào)染色體11區(qū)2帶（20 q11.2），長(zhǎng)約11 kb，其編碼的E2F1蛋白是細(xì)胞周期中的一個(gè)重要蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)6個(gè)家族成員，分別為E2F1-E2F6，相應(yīng)基因定位于不同的染色體，所有E2F蛋白都包含高度保守的DNA結(jié)合區(qū)，與E2F二聚體伴侶蛋白（DP蛋白）結(jié)合的二聚體區(qū)及與RB蛋白家族結(jié)合的活化區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)的DP蛋白有DP21、DP22兩種，與E2F蛋白結(jié)合形成異二聚體增強(qiáng)E2F的轉(zhuǎn)錄活性，E2F1、E2F2、E2F3蛋白只與RB蛋白家族中的RB1蛋白結(jié)合，E2F4、E2F5蛋白只與同屬RB蛋白家族的p107、p130結(jié)合。

1.2 E2F1生物學(xué)功能 細(xì)胞增殖需要經(jīng)歷4個(gè)時(shí)期，其中G1期/S期是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵點(diǎn)。E2F1能夠編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期的G1期/S期轉(zhuǎn)變過(guò)程中扮演著重要角色。在G1早期，E2F1因其特異結(jié)合Rb形成復(fù)合物從而轉(zhuǎn)錄活性被抑制。在G1中后期，細(xì)胞周期蛋白（cyclin）與相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin dependent kinase,CDKs）結(jié)合后可激活CDKs而使Rb磷酸化，E2F1從Rb蛋白上釋放出來(lái)并活化，促使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。E2F1參與多種生理、病理過(guò)程，除了使細(xì)胞由G1期向S期過(guò)渡促進(jìn)細(xì)胞增殖外，又能通過(guò)p53和非p53依賴(lài)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過(guò)p53依賴(lài)途徑，E2F1活化p14/p19從而抑制p53降解，p53高表達(dá)抑制下游CDK活性，從而中斷細(xì)胞周期的進(jìn)行，達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的；通過(guò)p53非依賴(lài)途徑，E2F1則通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)基因p73、CASP-3、CASP-7等的活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2 E2F1在常見(jiàn)腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1 E2F1與神經(jīng)膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，盡管經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療和化療等綜合治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，且復(fù)發(fā)腫瘤病理惡性程度升高多見(jiàn)。

Zhi等[1]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2（epithelial cell transforming sequence 2 oncogene, ECT2）在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中被上調(diào)并促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。初步實(shí)驗(yàn)顯示ECT2與垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1（pituitary tumor transforming gene 1, PTTG1）呈正相關(guān)。具體的機(jī)制則是驗(yàn)證了ECT2通過(guò)調(diào)控去泛素化酶PSMD14的表達(dá)而影響E2F1的穩(wěn)定性，從而影響PTTG1的表達(dá)。多家實(shí)驗(yàn)室均觀察到利用微小RNA（miRNA）作用于E2F1的表達(dá)從而對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響。Huang等[2]發(fā)現(xiàn)miR-342-3p和miR-377靶向E2F1，以抑制其在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系增殖，并在G1期阻滯細(xì)胞周期。miR-320與神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有類(lèi)似的研究結(jié)果[3]。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是近期研究的熱點(diǎn)，相關(guān)研究[4]發(fā)現(xiàn)，lncRNA DLX6-AS1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miR-197-5p來(lái)緩解作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新型治療靶標(biāo)的E2F1，從而促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的癌變。Xia等[5]也發(fā)現(xiàn)，lncRNA FER1L4的表達(dá)水平與神經(jīng)膠質(zhì)瘤密切相關(guān)，在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中l(wèi)ncRNA FER1L4的表達(dá)比低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)上調(diào)，并且lncRNA FER1L4的高表達(dá)預(yù)示了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后。在其研究中提示，lncRNA FER1L4表達(dá)與E2F1 mRNA表達(dá)呈正相關(guān)。敲低FER1L4表達(dá)后，E2F1表達(dá)顯著下調(diào)，而miR-372的表達(dá)顯著上調(diào)。FER1L4可用作競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA，與miR-371相互作用或結(jié)合，上調(diào)E2F1，從而促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的周期和增殖。

結(jié)合近年來(lái)研究[4,6,7]成果，表明E2F1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，具體表現(xiàn)在E2F1在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)隨著腫瘤惡性程度的增高而升高；抑制E2F1表達(dá)可以明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖及代謝能力，充分說(shuō)明E2F1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中為促癌作用。同時(shí)，上述研究成果也表明無(wú)論是miRNA還是lncRNA具體位點(diǎn)對(duì)E2F1的持續(xù)激活是造成膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性增殖的關(guān)鍵原因之一，因而其是一個(gè)理想的分子靶點(diǎn)。

2.2 E2F1與乳腺癌 乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高并呈年輕化的趨勢(shì)。研究認(rèn)為，人類(lèi)腫瘤的發(fā)生幾乎都涉及到E2F1調(diào)節(jié)通路的改變，E2F1表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常是人類(lèi)腫瘤形成的一個(gè)重要特征[8,9]。

有研究發(fā)現(xiàn)正常乳腺組織中E2F1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為0%，不典型增生組織中為11.1%，而在乳腺癌組織中，E2F1陽(yáng)性表達(dá)率為47.3%，提示其陽(yáng)性表達(dá)隨著正常乳腺組織-不典型增生組織-乳腺癌的進(jìn)展呈逐漸升高趨勢(shì)，說(shuō)明E2F1參與了乳腺癌的發(fā)生與進(jìn)展。ki-67是一種細(xì)胞增生相關(guān)的蛋白，與細(xì)胞周期密切相關(guān)，其可以作為反映腫瘤細(xì)胞增殖能力的指標(biāo)已經(jīng)廣泛用于惡性腫瘤研究中，表達(dá)強(qiáng)弱可作為反映腫瘤預(yù)后的臨床指標(biāo)。最新研究[10]發(fā)現(xiàn)，miR-361-3p是一種新型的miRNA，其過(guò)表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，miR-361-3p也可直接下調(diào)E2F1。因此，該研究提示miR-361-3p在乳腺癌中可通過(guò)下調(diào)E2F1表達(dá)促進(jìn)乳腺癌增殖并抑制細(xì)胞凋亡。

國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織E2F1和ki-67陽(yáng)性表達(dá)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期有關(guān)（P＜0.05）。E2F1和ki-67在乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)呈顯著正相關(guān)[11,12]。在他們的研究中還提到，ER、PR水平是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療和判斷預(yù)后的一個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)，E2F1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與ER、PR表達(dá)狀態(tài)有關(guān)，E2F1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在ER、PR陽(yáng)性組顯著低于ER、PR陰性組，這一研究結(jié)果也充分說(shuō)明E2F1蛋白低表達(dá)可能預(yù)示著患者預(yù)后相對(duì)較好[11]。王宏坤等[13]發(fā)現(xiàn)，ECT2直接受E2Fs信號(hào)通路的調(diào)控，ECT2和E2F1蛋白在乳腺癌中的表達(dá)呈顯著正相關(guān)性。ECT2基因在缺乏E2F介導(dǎo)的細(xì)胞中表達(dá)明顯受到抑制，而存在E2F1的細(xì)胞中，在細(xì)胞分裂的過(guò)程中，E2F1能夠提供轉(zhuǎn)錄調(diào)控，使ECT2在S期與其他一些因子相互調(diào)節(jié)，從而在G2期/M期細(xì)胞分裂達(dá)到頂峰，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。

上述研究表明，E2F1與乳腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)，E2F1在乳腺癌中是促癌作用，即E2F1表達(dá)上調(diào)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和致瘤性，敲低E2F1表達(dá)則通過(guò)阻斷細(xì)胞周期而阻滯細(xì)胞增殖[14-16]。此外，E2F1可能是乳腺癌的一種有前途的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，如Giro-Perafita等[17]研究提出的lncRNA RP11-19E11.1可作為乳腺癌藥物治療的對(duì)象，了解E2F1的具體作用機(jī)制將為乳腺癌的基因靶向治療提供新思路。

2.3 E2F1與肺癌 目前肺癌已成為世界上發(fā)病率最高的腫瘤，是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因。近來(lái)研究[18]發(fā)現(xiàn)，RB抑癌基因其產(chǎn)物pRB在細(xì)胞周期調(diào)控方面起著十分重要的作用, 而與其作用密切相關(guān)的一個(gè)因子就是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子E2F1。有研究[19]表明，lncRNA小核仁RNA宿主基因3（small nucleolar RNA host gene 3, SNHG3）在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中表達(dá)上調(diào)，同時(shí)lncRNA SNHG3是E2F1的直接轉(zhuǎn)錄目標(biāo)，研究者們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)E2F1通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β途徑和白介素-6/JAK2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活了SNHG3并促進(jìn)了NSCLC中細(xì)胞的增殖和遷移。有關(guān)lncRNA在NSCLC中的類(lèi)似研究還包括Meng等[20,21]學(xué)者提出了LINC00461/miR-4478/E2F1反饋環(huán)促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的增殖和遷移。lncRNA-HIT與E2F1相互作用也可以調(diào)節(jié)其靶基因，研究[21]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-HIT至少部分地通過(guò)調(diào)節(jié)E2F1在其靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的占有率來(lái)影響NSCLC細(xì)胞的增殖。lncRNA-HIT-E2F1復(fù)合物可能是NSCLC治療的潛在靶標(biāo)。絲氨酸-精氨酸蛋白激酶（serine-arginine protein kinase, SRPK）屬于一類(lèi)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)激酶，在NSCLC組織中的SRPK表達(dá)上調(diào)。SRPK2的過(guò)表達(dá)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期停滯，而敲低SRPK2抑制NSCLC細(xì)胞系中的增殖并促進(jìn)細(xì)胞周期停滯。SRPK2通過(guò)SC35的磷酸化激活了細(xì)胞周期蛋白相關(guān)蛋白的E2F1轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)了NSCLC的循環(huán)進(jìn)程[22]。

在小細(xì)胞肺癌中，E2F1高表達(dá)參與了小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。有關(guān)研究[23]發(fā)現(xiàn)，E2F1可以抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的ZEB2表達(dá)，E2F1通過(guò)調(diào)控ZEB2的表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，表明E2F1在小細(xì)胞肺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并參與小細(xì)胞肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子2（interleukin enhancer binding factor 2,ILF2）在一些惡性腫瘤中被上調(diào)，但是，關(guān)于小細(xì)胞肺癌中的ILF2，很多仍然未知。Zhao等[24]研究提出，ILF2在體外和體內(nèi)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)。ILF2增加氧化磷酸化表達(dá)，并降低葡萄糖的攝入量和乳酸的產(chǎn)生。對(duì)ILF2靶標(biāo)的全基因組分析確定了其受E2F1調(diào)控。作者研究發(fā)現(xiàn)抑制E2F1表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)ILF2誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)線粒體功能。

2.4 E2F1與胃癌 胃癌的發(fā)生發(fā)展同樣也受到細(xì)胞周期不同時(shí)相多個(gè)調(diào)控點(diǎn)的調(diào)節(jié)，其中G1期/S期最為重要，直接決定細(xì)胞是否進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。E2F1則主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期由G1期向S期的過(guò)渡，是細(xì)胞增殖和發(fā)育所必需。

miRNA作為表觀遺傳學(xué)的范疇之一，在胃癌中扮演著致癌和抑癌的雙重作用，是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，且miRNA的表達(dá)失調(diào)與胃癌的發(fā)生率、早期診斷和預(yù)后有關(guān)。因此，對(duì)miRNA與E2F1的生物學(xué)相關(guān)性研究可能有助于更好地了解胃癌的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)胃癌的分子生物學(xué)診斷與靶向治療。林愛(ài)琴等[25]發(fā)現(xiàn)，E2F1轉(zhuǎn)錄因子可以控制多個(gè)miRNA簇的表達(dá)，其自身也被許多miRNA靶向，miR-449通過(guò)影響細(xì)胞周期阻滯和凋亡以避免過(guò)多的E2F1誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，從而在細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。miR-449能通過(guò)自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋機(jī)制調(diào)控細(xì)胞周期負(fù)反饋調(diào)控通路CDK-RB-E2F1，在此通路中E2F1是miR-449a、miR-449b的直接靶基因，miR-449a、miR-449b能下調(diào)pRBE2F1的表達(dá)，同時(shí)靶向沉默CDK6與CDK25A，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞pRB脫磷酸化和停留在G1。miR-34c也與胃癌的發(fā)生有相關(guān)性，具體體現(xiàn)在其上游的E2F1可以抑制miR-34c促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，同時(shí)還可以增強(qiáng)對(duì)紫杉醇聯(lián)合順鉑的耐藥性，沉默E2F1有利于提高紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)胃癌細(xì)胞的療效[26]。miRNA-19b/20a/92a對(duì)胃癌干細(xì)胞（gastric cancer stem cells, GCSCs）有作用，研究[27]發(fā)現(xiàn)，miRNA-19b/20a/92a通過(guò)在轉(zhuǎn)錄后水平上靶向E2F1并激活β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)了胃癌干細(xì)胞的自我更新。miR-218具有抗腫瘤活性，但其功能尚待闡明。在這項(xiàng)有關(guān)胃癌的研究中，作者探索了miR-218（miR-218-5p）在胃癌細(xì)胞周期進(jìn)程中的調(diào)控和功能。miR-218可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖，在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，并在體內(nèi)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)其可以抑制pRb/E2F1信號(hào)通路。miR-218表達(dá)是直接由E2F1激活miR-218宿主基因SLIT2和SLIT3，這也體現(xiàn)了miR-218表達(dá)的負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制[28]。

上述實(shí)驗(yàn)表明，胃癌發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)基因，E2F1表達(dá)水平為胃癌患者提供了一個(gè)顯著相關(guān)的發(fā)生機(jī)制關(guān)鍵點(diǎn)及預(yù)后標(biāo)志，而胃癌組織中這些差異表達(dá)的mRNA和miRNA反過(guò)來(lái)又主要與細(xì)胞周期進(jìn)展有關(guān)，說(shuō)明miRNA改變的E2Fs蛋白表達(dá)是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，從E2F1在低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織低表達(dá)，而在胃癌組織高表達(dá)，充分說(shuō)明了在胃癌的發(fā)生過(guò)程中E2F1的激活起到促進(jìn)作用[29,30]。然而研究也顯示E2F1的表達(dá)與胃癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期之間差異不顯著，提示E2F1的突變過(guò)表達(dá)可能是胃癌發(fā)生演進(jìn)中的早期關(guān)鍵步驟，一旦細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化完成, 其表達(dá)則無(wú)明顯變化。在為進(jìn)一步了解E2F1表達(dá)通路在胃癌中的功能和臨床意義奠定了基礎(chǔ)。

2.5 E2F1與卵巢癌 卵巢癌（ovarian carcinoma, OC）是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，是女性生殖系統(tǒng)癌癥死亡率最高的疾病。由于大多數(shù)的卵巢癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期并且已經(jīng)種植轉(zhuǎn)移，因此其整體5年存活率約為40%。因此迫切需要新的靶向診斷和特異性治療方法來(lái)改善卵巢癌的預(yù)后[31]。已有研究[32]顯示E2F1通過(guò)上調(diào)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的基因產(chǎn)物Bcl-2來(lái)促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。關(guān)雪等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中，RhoC已被鑒定是通過(guò)microRNA靶向作用的促進(jìn)腫瘤侵襲和發(fā)展的癌基因。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)E2F1通過(guò)調(diào)控miR-519調(diào)控RhoC的表達(dá)。通過(guò)在細(xì)胞中轉(zhuǎn)染E2F1后檢測(cè)RhoC的表達(dá)明顯上升，而在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)染MiR-106b-5P后，發(fā)現(xiàn)RhoC表達(dá)明顯降低。相反，抑制E2F1后，RhoC表達(dá)明顯降低。因此，E2F1和RhoC之間存在明顯的正相關(guān)，并通過(guò)miR-106b-5P發(fā)揮作用，對(duì)卵巢癌起促進(jìn)作用。研究[32]還發(fā)現(xiàn)，E2F1可能是卵巢癌耐藥的重要靶點(diǎn)，靶向YES相關(guān)蛋白（Yes-associated protein, YAP）-E2F1 DNA損傷反應(yīng)途徑可以改善卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物（WEE1激酶抑制劑AZD1775）的敏感性。

E2F1主要位于腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，為局灶或彌漫性分布。從正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤到交界性卵巢腫瘤以及卵巢癌的發(fā)展過(guò)程中，E2F1的表達(dá)在逐漸增高，即卵巢癌中E2F1的高表達(dá)可以起促癌作用[33,34]。有學(xué)者[35]大膽提出想法，對(duì)卵巢腫瘤常規(guī)作E2F1免疫細(xì)胞檢測(cè)，可早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，為病理組織學(xué)診斷提供一種輔助手段，從而對(duì)卵巢癌做出早期診斷。

2.6 E2F1與其他腫瘤 甲狀腺癌是甲狀腺惡性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，它的發(fā)生發(fā)展涉及多種因素的參與，其中與E2F1的密切關(guān)系是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素[36,37]。Zhang等[38]研究提出，lncRNA RGMB-AS1在甲狀腺乳頭狀癌中表達(dá)上調(diào)，lncRNA RGMB-AS1的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子E2F1調(diào)控，并在干擾E2F1表達(dá)后通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)到lncRNA RGMBAS1表達(dá)下調(diào)，同時(shí)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力降低。食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，研究提示食管癌中E2F1是過(guò)表達(dá)，并且表達(dá)量的增加與臨床分期、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病灶大小有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些可能與E2F1高表達(dá)使得大量G0期/G1期細(xì)胞進(jìn)入S期，加速了細(xì)胞周期進(jìn)程，大量腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生[39-41]。子宮內(nèi)膜癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)，但其發(fā)病較為隱匿，在確診時(shí)多數(shù)已屬中晚期。E2F1在子宮癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，提示E2F1與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生或發(fā)展有關(guān)，在癌組織中E2F1表達(dá)與腫瘤分級(jí)及分期有關(guān)，級(jí)別越高，分期越高，E2F1表達(dá)強(qiáng)度越高，表明E2F1可能與腫瘤的惡性程度有關(guān)，從而反映了子宮內(nèi)膜樣腺癌的生物學(xué)行為，提示E2F1在子宮內(nèi)膜樣腺癌中起到了促癌基因的作用[42]。同時(shí)，有研究[43]發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA-29a-3p調(diào)節(jié)E2F1的表達(dá)，而且E2F1能夠通過(guò)調(diào)控下游靶基因p53突變體參與子宮癌的發(fā)生，因此，H19和E2F1可能存在共同的信號(hào)通路，在參與子宮癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起著一定的協(xié)同作用。

E2F1有促進(jìn)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的雙重作用，在大多數(shù)種類(lèi)的癌細(xì)胞中起促癌作用，然而在前列腺癌中，有研究[44]提出E2F1是抑癌作用。E2F1與p53一樣，誘導(dǎo)暴露于遺傳毒性治療中的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而成為一種抗腫瘤的安全機(jī)制，成為保護(hù)生物體免受惡性轉(zhuǎn)化并抑制腫瘤的形成的作用。利用E2F1基因來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)并使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感[45]。一項(xiàng)回顧性研究[46]也提出，E2F1陽(yáng)性組的乳腺癌患者相比于E2F1陰性組有較少的腫瘤復(fù)發(fā)和局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比率。

3 展望與思考

總結(jié)上文，E2F1從Rb蛋白上釋放出來(lái)并活化，促使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。同時(shí)，E2F1在全身多種腫瘤組織和細(xì)胞中呈高表達(dá)，起著促癌基因的作用，E2F1表達(dá)上調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。但在少部分腫瘤中，E2F1又起著相反的作用，因此，E2F1的雙面性有望成為腫瘤治療的關(guān)注點(diǎn)和新靶點(diǎn)[47]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，E2F1除調(diào)控細(xì)胞周期外，還參與到腫瘤相關(guān)的代謝重編程，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[48]。在一個(gè)基因芯片研究中，一組參與線粒功能的基因被鑒定為E2F1的靶基因，E2F1基因敲除的小鼠觀察到了明顯的代謝紊亂，尤其是線粒體功能損害，提示E2F1可能在細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換的過(guò)程中調(diào)控能量代謝[49]。Shen等[18]最新研究也提出，E2F1可能是參與肺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞代謝重編程的關(guān)鍵分子，也對(duì)肺癌得發(fā)生發(fā)展有重要影響。在腎細(xì)胞癌中E2F1也可能是其代謝的主要轉(zhuǎn)錄激活因子[50]。

目前有關(guān)E2F1在腫瘤中的作用機(jī)制的研究還處于初級(jí)階段，依然存在許多問(wèn)題需要去解答，比如，E2F1具有促進(jìn)凋亡的作用，但在大多數(shù)癌中表現(xiàn)為促癌作用，可否更多挖掘其抑癌作用，利用現(xiàn)有分子通路去發(fā)現(xiàn)與促凋亡相關(guān)的分子機(jī)制？進(jìn)一步明確E2F1在更多器官癌灶中的表達(dá)情況；針對(duì)E2F1相關(guān)的靶點(diǎn)，可以設(shè)計(jì)并研究腫瘤耐藥相關(guān)的機(jī)制；結(jié)合E2F1與腫瘤代謝重編程相關(guān)性，可作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，對(duì)腫瘤的治療產(chǎn)生積極的影響。

相信隨著研究者們對(duì)E2F1的相關(guān)研究進(jìn)一步深入，我們將對(duì)E2F1的生物學(xué)功能有新的認(rèn)識(shí)，不僅從E2F1與腫瘤自身的發(fā)生發(fā)展角度來(lái)探索，同時(shí)也可以從E2F1參與腫瘤微環(huán)境及代謝的角度來(lái)研究，使得E2F1在腫瘤的精準(zhǔn)治療中取得新的進(jìn)步。