李嘉威 李夏東 綜述 陳雪琴 馬勝林 審校

原發(fā)性肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，2018年全球共計約180萬人死于肺癌，其中我國死亡人數(shù)約為69萬，占死亡總?cè)藬?shù)約39%[1]。即使在發(fā)達(dá)國家肺癌患者的5年總生存率仍只有15%-18%[2]，有研究[3]稱2020年美國預(yù)計將有超過13萬人死于肺癌，居高不下的發(fā)病率及死亡率亟待有效的診療措施加以控制。影像組學(xué)是一門新興學(xué)科，指通過高通量提取影像圖像蘊(yùn)含的參數(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法提取影像學(xué)特征，篩選出臨床價值最高的特征作為影像學(xué)特征用于解析腫瘤生物學(xué)特征以運(yùn)用于臨床，在腫瘤早期診斷、療效評估中都開始有應(yīng)用[4,5]。影像組學(xué)的研究過程可分為以下四個步驟：圖像的采集與重建，靶區(qū)域的勾畫，特征的提取與篩選，建立預(yù)測預(yù)后的模型及驗(yàn)證[6,7]。本文主要就影像組學(xué)在肺癌診治過程中的應(yīng)用研究進(jìn)展及關(guān)鍵技術(shù)問題作一綜述。

1 影像組學(xué)與良惡性肺結(jié)節(jié)鑒別

隨著影像學(xué)檢查的普及與技術(shù)提高，越來越多的肺部結(jié)節(jié)被檢出，但鑒別精度有待提升，許多研究表明影像組學(xué)可以較好地鑒別良惡性結(jié)節(jié)。Mehdi等[8]想通過影像組學(xué)技術(shù)提取組學(xué)特征從而鑒別肺腺癌結(jié)節(jié)與肉芽腫結(jié)節(jié)，他們定義了一種新型組學(xué)特征名為定量血管迂曲（quantitative vessel tortuosity, QVT），該組特征能有效評估結(jié)節(jié)血管扭曲、豐富程度從而判定結(jié)節(jié)良惡性［訓(xùn)練集曲線下面積（area under the curve, AUC）=0.94±0.02；驗(yàn)證集AUC為0.85］。Hong等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合肺窗及縱隔窗的CT影像組學(xué)分析在鑒別惰性與侵襲性肺癌中更具優(yōu)勢。Yang等[10]研究發(fā)現(xiàn)CT影像組學(xué)特征結(jié)合臨床指標(biāo)可有效區(qū)分肺肉芽腫性結(jié)節(jié)與肺腺癌，該研究收集了302例患者，其中93例肉芽腫性結(jié)節(jié)，209例肺腺癌結(jié)節(jié)，按7:3的比例分為訓(xùn)練集與驗(yàn)證集。運(yùn)用3D U-net模型進(jìn)行結(jié)節(jié)分割，通過Pyradiomics軟件共提取了94個影像學(xué)特征，為提高模型預(yù)測效能還加入年齡、性別、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153, CA153）、結(jié)節(jié)大小等臨床特征，分為6種模型：平掃組（plain radiomics,PR）、增強(qiáng)組（vein radiomics, VR）、平掃+增強(qiáng)組（plain radiomics+vein radiomics, PVR）、平掃+臨床特征組（plain radiomics+clinical risk factors, PRC）、增強(qiáng)+臨床特征組（vein radiomics+clinical risk factors, VRC）、平掃+增強(qiáng)+臨床特征組（plain radiomics+vein radiomics+clinical risk factors,PVRC）。結(jié)果顯示PRC組鑒別效能最高，訓(xùn)練集AUC為0.935，診斷敏感度為84.2%；驗(yàn)證集AUC為0.815，診斷敏感度為82.5%。上述研究提示影像組學(xué)特征雖然不能取代病理診斷，但對于一些形態(tài)不規(guī)則、呈分葉狀、可疑惡性的結(jié)節(jié)可協(xié)助診斷指導(dǎo)臨床治療。

2 影像組學(xué)與肺癌生物標(biāo)記物

靶向治療在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治療中占據(jù)著重要地位，基因檢測是靶向治療的前提，目前有研究正在探索利用影像組學(xué)進(jìn)行基因分析的可能性。Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)CT影像組學(xué)特征是判斷亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)是否存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的潛在有效指標(biāo)。該研究納入了467例經(jīng)手術(shù)切除病理證實(shí)為肺腺癌的患者，分為訓(xùn)練集（306例）與驗(yàn)證集（161例），分析影像組學(xué)特征與EGFR突變的相關(guān)性，對特征進(jìn)行降維后共提取了43個影像學(xué)特征，運(yùn)用隨機(jī)森林法建模，結(jié)果顯示訓(xùn)練集及驗(yàn)證集AUC值分別為0.831與0.789，提示該模型與EGFR突變具有較好的相關(guān)性。Song等[12]通過分析335名NSCLC患者治療前的計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）圖像提取影像特征以評估間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)結(jié)合影像組學(xué)特征、臨床特征及傳統(tǒng)CT特征建立的模型能夠有效預(yù)測ALK突變狀態(tài)（AUC為0.88）。Wang等[13]報道CT影像學(xué)特征作為提示早期肺腺癌患者腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）與驅(qū)動基因突變的預(yù)測指標(biāo)。該研究納入51例已手術(shù)切除明確病理的患者（共計61個肺結(jié)節(jié)標(biāo)本），運(yùn)用二代測序（next generation sequencing, NGS）技術(shù)對標(biāo)本進(jìn)行TMB、EGFR及TP53突變檢測，將TMB＞4定義為高[14]。為了進(jìn)一步比較與優(yōu)化模型的預(yù)測能力，研究人員還加入了臨床數(shù)據(jù)組，包含年齡、性別、病理分期等臨床特征，分為影像特征組、臨床數(shù)據(jù)組及混合組。結(jié)果顯示結(jié)合臨床特征及影像特征的混合組具有較好的預(yù)測能力，TMB、EGFR、TP53的AUC值分別為0.671、0.697和0.656。雖然該模型由于樣本量不足導(dǎo)致預(yù)測能力較低（AUC＜0.7），但之前的研究均沒有對TMB的預(yù)測，也為以后的研究提供了指導(dǎo)。

免疫治療也是肺癌的主要治療手段，雖然免疫治療展現(xiàn)出了良好的可耐受性并且能顯著延長部分患者的生存期，但仍缺乏有效的生物標(biāo)記物預(yù)測免疫治療的應(yīng)答率。而以程序性死亡因子-1（programmed death factor-1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death factor ligand-1, PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）主要通過檢測PD-L1表達(dá)預(yù)測ICIs的療效。Yoon等[15]探索是否能通過影像組學(xué)技術(shù)預(yù)測影像學(xué)特征與PD-L1表達(dá)的相關(guān)性，結(jié)果提示紋理特征（GLCM_ASM, GLRLM_RV, GLRLM_RE,GLRLM_SRHGE）結(jié)合臨床特征（性別、年齡、吸煙史、EGFR突變狀態(tài)）能較好的預(yù)測PD-L1的表達(dá)情況（c-statistic=0.646）。該研究同樣存在選擇偏倚、屬于單中心研究、樣本量不足等問題，如何挑選穩(wěn)定的組學(xué)特征建模是未來的研究方向。

3 影像組學(xué)與肺癌療效

3.1 預(yù)測肺癌放化療 在評價傳統(tǒng)治療如放療、化療療效方面，影像組學(xué)技術(shù)也有較好的應(yīng)用價值。Lafata等[16]通過實(shí)驗(yàn)探索了影像組學(xué)特征預(yù)測NSCLC患者立體定向放射治療（stereotactic body radio therapy, SBRT）療效，結(jié)果顯示同質(zhì)性2（Homogeneity 2）（P=0.022）與長期高灰度級重點(diǎn)（Long-Run-High-Gray-Level-Emphasis）（P=0.048）與局部復(fù)發(fā)相關(guān)，多元logistic回歸模型提示復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)、非局部復(fù)發(fā)的AUC值分別為0.72±0.04、0.83±0.03和0.60±0.04，說明該影像學(xué)特征更能預(yù)測是否發(fā)生局部復(fù)發(fā)。Elizabeth等[17]也進(jìn)行了相似的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了3種傳統(tǒng)特征和4種影像學(xué)特征是NSCLC患者SBRT治療后的總生存率的預(yù)后因素，并且影像學(xué)特征還能預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能（CI=0.67,q＜0.1），這是傳統(tǒng)圖像參數(shù)無法預(yù)測的。對于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），系統(tǒng)化療仍然是主要治療手段，雖然SCLC對化療敏感且初始反應(yīng)率≥60%，但5年生存率仍＜5%。而且并非所有SCLC患者均對化療有反應(yīng)。Wei等[18]探索應(yīng)用CT影像學(xué)分析預(yù)測SCLC患者接受一線化療的應(yīng)答率。結(jié)果顯示影像組學(xué)模型（AUC為0.797）明顯優(yōu)于臨床因素模型（AUC為0.670），證明影像組學(xué)特征可助臨床醫(yī)生更好的評估患者及選擇更優(yōu)的治療手段。

3.2 預(yù)測肺癌靶向治療 靶向治療較傳統(tǒng)放化療具有較高安全性、方便及有效性的特點(diǎn)，EGFR基因突變患者采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療有效率可達(dá)60%-80%，無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為8個月-12個月，然而并非存在EGFR突變的NSCLC患者均對靶向治療有較好的反應(yīng)。Song等[19]提出可以通過CT圖像建立影像組學(xué)模型來預(yù)測IV期有EGFR突變的NSCLC患者使用EGFR-TKI治療的PFS。他們發(fā)現(xiàn)了12種CT特征能夠?qū)⒒颊邊^(qū)分為TKI治療后快速進(jìn)展組及TKI治療后緩慢進(jìn)展組，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集1與驗(yàn)證集2的HR分別為3.61、3.77和3.67；此外快速進(jìn)展組與化療組相比在PFS方面無明顯獲益，可能為靶向聯(lián)合化療提供依據(jù)。

3.3 預(yù)測肺癌免疫治療 免疫治療目前是部分驅(qū)動基因陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，其機(jī)制為通過激活人體自身免疫活性進(jìn)行抗腫瘤應(yīng)答，產(chǎn)生免疫記憶并有持續(xù)抗腫瘤作用，占據(jù)肺癌治療的重要地位。然而NSCLC患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率仍偏低，Trebeschi等[20]通過影像組學(xué)技術(shù)提取組學(xué)特征從而預(yù)測NSCLC患者使用PD-1抑制劑治療的反應(yīng)率。結(jié)果顯示影像組學(xué)模型能較好預(yù)測對免疫治療的反應(yīng)率（AUC為0.76,P＜0.001）。此外，Tunali等[21]通過CT影像組學(xué)技術(shù)建立的模型能夠預(yù)測NSCLC患者接受免疫治療后出現(xiàn)超進(jìn)展的風(fēng)險，該研究納入了228例使用PD-1或PD-L1或聯(lián)用CTLA-4的NSCLC患者，綜合分析了臨床特征及影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)接受免疫治療之后是否出現(xiàn)超進(jìn)展與肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、過往治療方案、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、徑向梯度邊界SD-2D（radial gradient border SD-2D）、三維Laws紋理學(xué)特征E5L5E5（3D Laws E5L5E5）、三維邊界Laws紋理學(xué)特征E5E5L5（border 3D Laws E5E5L5）以及邊界四分位離散系數(shù)（border quartile coefficient of dispersion）有關(guān)（AUC為0.865，特異度為92.9%，敏感度為74.0%）。

免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是目前腫瘤科醫(yī)生最關(guān)注的不良反應(yīng)，3級以上免疫相關(guān)性肺炎雖然發(fā)生率較低，但可危及生命。Colen等[22]通過研究證實(shí)了可以使用CT影像組學(xué)特征來預(yù)測免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的風(fēng)險，該研究共納入了32例使用免疫療法的實(shí)體瘤患者（包含2例免疫性肺炎患者），分析兩組患者CT影像學(xué)特征有無差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏度（skewness）與平方和角方差（angular variance of sum of squares）兩種特征與免疫性肺炎相關(guān)性最高（AUC為1，P=0.003,3），認(rèn)為影像組學(xué)分析免疫性肺炎的發(fā)生具有潛在的預(yù)測價值。

4 影像組學(xué)與肺癌預(yù)后

肺癌的預(yù)后與許多因素相關(guān)，如個體因素、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期、病理結(jié)果、治療手段、是否轉(zhuǎn)移等，但大多屬于定性因素，而影像組學(xué)運(yùn)用計算機(jī)算法更有利于將肺癌患者的預(yù)后情況可視化。已有相關(guān)研究通過影像組學(xué)技術(shù)提取的特征來描述腫瘤表型并且直接預(yù)測肺癌患者的預(yù)后。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)逆差矩（GLCM-inverse different moment）、ASM能量（GLCM-angular second moment）及分葉征等特征與腫瘤異質(zhì)性及侵襲性相關(guān)，能較好預(yù)測肺癌患者的生存期。此外，Evelyn等[24]研究發(fā)現(xiàn)使用I期-III期NSCLC患者的CT影像數(shù)據(jù)建立的影像組學(xué)特征，對單純化療的IV期腺癌患者同樣有總生存期（overall survival, OS）預(yù)測作用（HR=1.46, 95%CI: 1.02-2.10,P=0.04）。晚期肺癌患者較常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不佳，目前有不少研究者嘗試通過影像組學(xué)分析預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移。Chen等[25]將平掃CT圖像進(jìn)行組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)組學(xué)特征能夠預(yù)測NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（brain metastasis, BM）的風(fēng)險。He等[26]稱通過影像組學(xué)特征建立的危險預(yù)測評分系統(tǒng)（radiomics-based predictive risk score, RPRS）可有效評估可手術(shù)切除的NSCLC患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，為下一步治療提供指導(dǎo)。Coroller等[27]報導(dǎo)稱可通過CT影像組學(xué)特征預(yù)測肺腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。他們共納入182例經(jīng)病理確診為肺腺癌的患者，設(shè)置的主要研究終點(diǎn)為出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant metastasis, DM），次要研究終點(diǎn)是OS。該研究同樣結(jié)合了一些可能與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床變量，如腫瘤分級、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）、TNM分期等，結(jié)果顯示在所有的特征中有35個特征與DM關(guān)系密切（CI＞0.60且P＜0.05），12個特征與OS相關(guān)。但是本研究也有一定的局限，如納入的患者時間跨度較長，為2001年-2013年，期間CT機(jī)器及圖像重建算法可能存在變化，得到的圖像數(shù)據(jù)存在差異。但研究結(jié)果還是提示影像組學(xué)特征與DM有密切關(guān)系，為以后患者預(yù)測預(yù)后、選擇合適治療方案提供指導(dǎo)。

5 結(jié)語與展望

影像組學(xué)技術(shù)在肺癌的診治方面展現(xiàn)了不錯的應(yīng)用前景，但仍缺乏多中心前瞻性影像組學(xué)研究以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，其原因就在于影像組學(xué)研究方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，影像組學(xué)特征的可重復(fù)性得不到認(rèn)可。研究表明圖像重建算法、預(yù)處理方式、傳輸協(xié)議、觀察者間變數(shù)、特征提取算法等均可影響影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性及可重復(fù)性。如何解決可重復(fù)性問題是未來研究的關(guān)鍵，根據(jù)影像組學(xué)研究過程可分為以下四個方面：①圖像獲取及重建的可重復(fù)性；②靶區(qū)域勾畫的可重復(fù)性；③特征提取算法的可重復(fù)性；④研究的可重復(fù)性。在進(jìn)行影像組學(xué)研究時第一步即獲取及重建圖像，不同的掃描機(jī)器、掃描參數(shù)、呼吸運(yùn)動都可能造成干擾，對此可通過統(tǒng)一掃描策略、應(yīng)用4DCT技術(shù)以獲得標(biāo)準(zhǔn)的影像圖像從而提高所提取的影像特征的穩(wěn)定性。對于靶區(qū)勾畫，已有研究證實(shí)通過半自動勾畫提取的影像組學(xué)特征可重復(fù)性明顯優(yōu)于手動勾畫，然而最理想的勾畫方式仍然是全自動勾畫，其不僅能降低工作量，更能消除觀察者間差異，提高特征可重復(fù)性[28]。目前基于深度學(xué)習(xí)的自動勾畫技術(shù)已取得了長足進(jìn)步，并逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像分析，但仍需解決如何剔除影響勾畫精度的影像學(xué)特征的問題[29]。特征提取主要分為預(yù)處理及特征計算兩步，已有部分研究[30,31]提出不同預(yù)處理方法將對特征提取產(chǎn)生影響，為此有研究團(tuán)隊(duì)提出了生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議（Image Biomarker Standardization Initiative, IBSI）以標(biāo)定特征提取及預(yù)處理模式基準(zhǔn)，消除上述差異帶來的研究誤差[32]。最后是研究的可重復(fù)性，需要建立一個數(shù)據(jù)公開化、研究透明化的開源軟件平臺，目前已有Pyradimics、Insight ToolKit、Imaging biomarker Explorer等平臺在不斷完善以實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)研究的可重復(fù)性。

影像組學(xué)仍處于不斷發(fā)展的階段，但其展現(xiàn)的巨大價值已不容忽視，若能克服上述問題，肺癌的早期診斷與個體化精準(zhǔn)化治療將真正得以體現(xiàn)。