滕俊 趙艷芬 姜云寧 王琦 張永生

由于遺傳學(xué)研究工具的出現(xiàn)和過(guò)去十?dāng)?shù)年的宏基因組革命，我們得以描述來(lái)自身體不同部位的微生物群的組成和功能，特別是對(duì)于寄生于人體腸道中的微生物有了更為深入的了解，它們既是宿主新陳代謝的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者，也被發(fā)現(xiàn)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在潛在的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，以肥胖[1]為代表的人體代謝紊亂以及如哮喘、阿爾茨海默病、多種惡性腫瘤[2-4]等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與腸道菌群組成或功能的紊亂關(guān)系密切。

1 腸道菌群概述

腸道菌群在人體腸道中有多種基本功能，如將不可消化的食物成分發(fā)酵成可吸收的代謝物、合成必需的維生素、去除有毒化合物、抵御病原體、加強(qiáng)腸道屏障、刺激和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等[5-8]。這些功能大多與人類(lèi)生理功能緊密相連。值得注意的是，除了細(xì)菌外，廣義的腸道菌群還應(yīng)包含其他關(guān)鍵微生物，如古細(xì)菌、病毒、噬菌體和真菌[9]。這些微生物可能通過(guò)控制腸道細(xì)菌的活動(dòng)，間接發(fā)揮控制宿主的作用，其功能與細(xì)菌一樣重要。

腸道菌群從人類(lèi)的早期生命階段開(kāi)始就在宿主健康的不同方面具有潛在影響，腸道菌群和宿主之間的共生關(guān)系是通過(guò)一個(gè)復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)節(jié)和穩(wěn)定的，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包括新陳代謝、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌之間的相互作用[10]。實(shí)現(xiàn)這種相互作用一方面與腸道上皮細(xì)胞有關(guān)，腸道上皮細(xì)胞除了具有屏障功能，還可以將腸腔內(nèi)菌群產(chǎn)生的關(guān)鍵信息傳遞給位于固有層的免疫細(xì)胞。這主要是由具有模式識(shí)別受體（paはern recognition receptors, PRRs）的先天免疫系統(tǒng)完成的，如Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）和NOD樣受體（Nod-like receptors, NLRs）[11]。這些受體共同識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）（如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白）或受損組織中危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式。因此，腸道不僅包含了絕大多數(shù)駐留在人體中的微生物，而且還可能因此包含了人體中最大的免疫細(xì)胞庫(kù)，從而對(duì)宿主整體具有免疫調(diào)節(jié)作用[12]；另一方面，這種串?dāng)_可能是由腸道菌群合成的具有多效性的代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的[13]，包括葉酸、吲哚、次級(jí)膽汁酸、還有神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、γ-氨基丁酸）和短鏈脂肪酸（short-chain faはy acids, SCFAs），這些代謝產(chǎn)物可以在生理上連接腸道和其他器官系統(tǒng)。

微生物群與宿主形成復(fù)雜的“超有機(jī)體”，其共生關(guān)系在生活的許多關(guān)鍵方面為宿主帶來(lái)了好處，但也有越來(lái)越多的證據(jù)表明微生物群在致癌機(jī)制中也起著關(guān)鍵作用。研究[14,15]表明，腸道菌群中如核梭桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌以及變形桿菌都與致癌有關(guān)。在肺癌患者中，腸道微生物群的組成往往也與正常人群有顯著差異，Zhang等[16]通過(guò)對(duì)16S rRNA基因的V1-V2高變區(qū)測(cè)序首次揭示了肺癌患者腸道菌群的特征，發(fā)現(xiàn)在門(mén)水平上，肺癌人群與健康人群相比，擬桿菌門(mén)、梭菌門(mén)、藍(lán)藻門(mén)、螺旋體門(mén)和黏膠球形菌門(mén)的豐度顯著升高，而厚壁菌門(mén)和疣微菌門(mén)的豐度顯著降低；在屬水平上，兩組間8個(gè)優(yōu)勢(shì)屬也存在顯著差異，肺癌組的擬桿菌屬、韋榮球菌屬、梭桿菌屬豐度高于健康組，而志賀氏桿菌屬、克呂沃爾氏菌屬、普氏桿菌屬、腸桿菌屬、小桿菌屬等豐度則均低于健康對(duì)照組。此外，部分腸道菌群代謝產(chǎn)物也與癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，研究[17]表明，SCFAs中的丙酸鹽就具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗微生物因子的作用，可作為免疫調(diào)節(jié)劑，包括在減少癌細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮作用。而同屬SCFAs的丁酸鹽除了作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量供給物質(zhì)，在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面揮著重要作用之外[18]，丁酸鹽作為一種潛在的組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor, HDACI）還具有很強(qiáng)的抗癌活性[19]。研究[20]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的腸道中存在明顯的丁酸鹽生產(chǎn)菌豐度下降的現(xiàn)象，這種變化或可通過(guò)“肺-腸軸”[11]對(duì)遠(yuǎn)端肺部的免疫反應(yīng)起到相應(yīng)的反饋?zhàn)饔谩?/p>

腸道菌群豐度的改變與宿主健康的相關(guān)性雖然存在一定的個(gè)體差異性，但考慮到腸道菌群功能的多樣性，這也使它仍舊是針對(duì)多種慢性疾病研究的焦點(diǎn)，如肺癌的防治研究。

2 聯(lián)系機(jī)制

在中國(guó)，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，發(fā)病率和死亡率多年居中國(guó)癌癥類(lèi)型中的首位，據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)[21]顯示，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)，占當(dāng)年癌癥總發(fā)生率的20.03%；肺癌死亡人數(shù)約為63.1萬(wàn)例，死亡率為45.87/10萬(wàn)，占當(dāng)年癌癥總死亡率的26.99%。眾所周知，香煙煙霧是肺癌的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素，原因之一是煙草中的致癌物造成了DNA損傷后突變與錯(cuò)誤復(fù)制的增加[22]。此外，不良的飲食習(xí)慣、慢性炎癥、電離輻射以及職業(yè)暴露（如石棉、鉻、砷、二氧化硅和多環(huán)芳烴的長(zhǎng)期接觸）等都會(huì)增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23]。近年來(lái)的研究[24-26]表明肺癌的發(fā)生發(fā)展還與人體腸道菌群之間存在關(guān)聯(lián)，這種相互作用可能與多種途徑有關(guān)，如代謝、炎癥或免疫途徑。

2.1 影響代謝及化療療效 細(xì)胞代謝方式的變化可以促使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生后也會(huì)重編其營(yíng)養(yǎng)物獲取和代謝的途徑，以滿足其自身所需的生物能、生物合成和氧化還原的需求，其表現(xiàn)形式可以是以下的一種或多種：對(duì)葡萄糖和氨基酸的攝取失調(diào)、使用機(jī)會(huì)性營(yíng)養(yǎng)獲取模式、使用糖酵解/三羧酸循環(huán)中間體進(jìn)行生物合成和還原型輔酶II（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）生產(chǎn)、對(duì)氮的需求增加、代謝驅(qū)動(dòng)的基因調(diào)控的改變以及與微環(huán)境的相互作用，這些重編的代謝途徑現(xiàn)在被認(rèn)為癌癥的新興標(biāo)志之一[27,28]。Liu等[29]通過(guò)KEGG（http://www.kegg.jp/或http://www.genome.jp/kegg/）和COG（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/）生物系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明，與健康群體相比，肺癌人群腸道微生物組中糖類(lèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝功能基團(tuán)較少，并且也有著與Zhang等[16]同樣的發(fā)現(xiàn)，即肺癌患者腸道內(nèi)的厚壁菌群數(shù)量及厚壁菌/擬桿菌比率均下降明顯，而厚壁菌群在人體能量代謝過(guò)程中起著重要的作用，它能將未消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為乙酸，進(jìn)而為生命活動(dòng)提供能量。腸道厚壁菌群豐度的下降，會(huì)影響人體的果糖和甘露糖代謝、半乳糖代謝、戊糖和葡萄糖醛酸相互轉(zhuǎn)化、淀粉和蔗糖代謝以及磷酸戊糖途徑。這些發(fā)現(xiàn)提示了腸道菌群的變化改變了肺癌中的能量代謝途徑。而Zheng等[30]在隨后的研究中進(jìn)行了更大范圍的肺癌患者腸道菌群代謝途徑的研究，他們發(fā)現(xiàn)與健康組相比，肺癌組中與細(xì)胞抗原、類(lèi)固醇生物合成、泛素系統(tǒng)、轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白、膽汁分泌和線粒體脂肪酸延伸相關(guān)的代謝通路增加，而與細(xì)菌運(yùn)動(dòng)蛋白、細(xì)菌趨化性、黃酮和黃酮醇生物合成、凋亡和G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的通路減少。這些數(shù)據(jù)表明在肺癌發(fā)展過(guò)程中腸道菌群確實(shí)存在新陳代謝的重新編程。

同時(shí)，腸道菌群代謝功能的差異，也會(huì)影響到肺癌的治療效果。Song等[31]通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受程序性細(xì)胞死亡-1（programmed cell death 1, PD-1）抑制劑治療的NSCLC患者中，與無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）≥6個(gè)月組相比，在PFS＜6個(gè)月組中，甲烷代謝、苯甲酸降解、二甲苯降解和真核生物核糖體合成等代謝途徑明顯下調(diào)；而鞭毛裝配、細(xì)菌趨化、半乳糖代謝和鈣信號(hào)傳導(dǎo)等代謝途徑明顯上調(diào)。而具體到癌癥的化學(xué)藥物療法中，其對(duì)臨床治療的影響可能主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：促進(jìn)藥物療效、削弱抗癌作用以及藥物毒性的間介作用[32]。浙江大學(xué)的一項(xiàng)研究[33]表明，在Lewis肺癌小鼠模型中，使用順鉑聯(lián)合ABX（萬(wàn)古霉素、氨芐青霉素和新霉素的抗生素混合物）治療后，由于ABX破壞了腸道共生菌群的穩(wěn)態(tài)，小鼠的腫瘤尺寸大于僅用順鉑治療的小鼠，并且小鼠的存活率顯著降低。而相較于順鉑單獨(dú)使用，在順鉑聯(lián)合乳酸桿菌治療后，小鼠腫瘤顯著減小，存活率更高。然而，腸道菌群對(duì)于化療藥物的作用并不總是具有積極影響，微生物對(duì)于藥物的代謝作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，常常導(dǎo)致劑量限制，從而降低抗癌治療的效果，甚至有時(shí)必須提前終止用藥。例如，伊立替康誘導(dǎo)的黏膜炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致30%左右的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的劑量限制性腹瀉[34]，這與伊利替康的水解產(chǎn)物SN-38在腸道再次被菌群產(chǎn)物β葡萄糖醛酸酶激活產(chǎn)生腸毒性有關(guān)[35]?？傊?，腸道菌群通過(guò)介導(dǎo)藥物的代謝反應(yīng)，發(fā)揮了對(duì)化療藥物在癌癥治療中的調(diào)控作用。這些代謝反應(yīng)除了影響較為廣泛的還原和水解反應(yīng)，還包括官能團(tuán)去除、氮氧化物裂解、蛋白水解、脫硝、去共軛、胺形成和/或水解、噻唑開(kāi)環(huán)、乙?；彤悙哼驍嗔训萚36]。但是在肺癌治療過(guò)程中，腸道菌群與其代謝功能也受多種因素影響，例如宿主環(huán)境和飲食、手術(shù)干預(yù)、輔助藥物（如抗生素）以及所用化療藥物。這些因素都可能會(huì)引起菌群及代謝失調(diào)。因此，雖然腸道菌群及其代謝功能的改變與肺癌存在相關(guān)性，但對(duì)于明確肺癌是這些改變的產(chǎn)物，還是這些改變是肺癌進(jìn)展的正常結(jié)果，現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議。

2.2 炎癥與肺癌風(fēng)險(xiǎn) 炎癥微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及腫瘤治療的敏感性中起重要作用，是癌癥微環(huán)境的重要組成部分[37]。臨床和流行病學(xué)研究[38]表明慢性感染、炎癥和癌癥之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。例如，香煙煙霧和其他刺激性氣體在引發(fā)肺部慢性炎癥的過(guò)程中也起到了肺癌促進(jìn)劑的作用，如慢性阻塞性肺病便是肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。同時(shí)，肺癌患者也經(jīng)常發(fā)生局部感染（例如病毒感染、肺炎或肺結(jié)核）和炎癥[39]。目前普遍認(rèn)為，癌癥相關(guān)的炎癥細(xì)胞（包括先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞）及其產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，如趨化因子、活性氧、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和干擾素等[40]共同形成了腫瘤炎癥微環(huán)境，介導(dǎo)了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并對(duì)腫瘤多種能力的形成起著重要作用。例如MMPs參與了癌癥進(jìn)展的所有階段，包括腫瘤增殖、黏附、遷移、分化、血管生成、衰老、自噬、凋亡、免疫逃逸、侵襲或轉(zhuǎn)移等[41]。目前，腫瘤炎癥微環(huán)境已被認(rèn)為是影響肺癌患者治療和預(yù)后的重要因素。

人體長(zhǎng)期暴露于各種微生物所構(gòu)成的微環(huán)境中并受其影響，腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)受腸道菌群及腸道屏障共同的調(diào)控。其中，腸道杯狀細(xì)胞分泌的腸道黏液與潘氏細(xì)胞（paneth cell）產(chǎn)生的抗微生物肽有助于跨腸道黏膜界面分離宿主和微生物，構(gòu)成了狹義的腸道屏障（廣義腸道屏障還應(yīng)包括腸道上皮層及其下由結(jié)締組織構(gòu)成的固有層）[42]。腸道菌群與腸道屏障之間穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要，可以有效增強(qiáng)宿主防御機(jī)制，避免受共生細(xì)菌、病原體和外來(lái)抗原的侵害，減輕、減少炎癥反應(yīng)[43]。腸道持續(xù)的炎癥反應(yīng)與肺癌的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性，炎癥導(dǎo)致的腸道屏障的破壞會(huì)觸發(fā)某些模式識(shí)別受體（如TLRs）[44]并引起隨后的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如激活核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)通路，NF-κB是癌癥相關(guān)炎癥的主要調(diào)節(jié)通路之一。在肺癌中，NF-κB主要通過(guò)介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子分泌來(lái)建立炎性微環(huán)境促進(jìn)肺癌的發(fā)生[14,45]。

腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡也可以通過(guò)部分炎性因子循環(huán)增量的增加，使發(fā)生在腸道的炎癥可以影響到遠(yuǎn)離腸道部位（如呼吸道）疾病的發(fā)展。Bindels等[46]發(fā)現(xiàn)在白血病小鼠中，腸道屏障的破壞及促炎細(xì)菌的移位引起了全身炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為血清脂多糖結(jié)合蛋白（serum lipopolysaccharide binding protein, sLBP）和白細(xì)胞介素6（interleukin 6, IL-6）水平的升高，這也是幾種惡病質(zhì)癥狀（肌肉萎縮、厭食和體重減輕）的主要驅(qū)動(dòng)因素。這一發(fā)現(xiàn)在Bindels等[46]隨后的前瞻性研究中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，在大腸癌或肺癌患者中，sLBP水平低（sLBP＜18.25 μg/mL）的患者生存率比sLBP水平高（sLBP＞18.25 μg/mL）的患者高3倍，在以IL-6水平（5.7 pg/mL）為分層依據(jù)時(shí)，也有相似結(jié)論。同時(shí)，通過(guò)建立回歸模型進(jìn)行預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)sLBP水平每增加一個(gè)單位，患者發(fā)生死亡、厭食和惡病質(zhì)的幾率就分別增加7%、9%和7%。Yang等[47]則發(fā)現(xiàn)，在從不吸煙的人群中，膳食纖維（益生元的主要來(lái)源）或酸奶（益生菌食品）的攝入量與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)成負(fù)相關(guān)：最高攝入量人群肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相較于最低攝入量人群降低了30%以上。這與益生元和益生菌在腸道中增加抗炎細(xì)胞因子IL-10、降低促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6的分泌有關(guān)[48]，這也從另一個(gè)角度驗(yàn)證了Bindels等的結(jié)論。Zhang等[49]發(fā)現(xiàn)在大腸腺瘤和結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）患者中，血清中的炎性因子C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）和腫瘤壞死因子受體2（serum tumour necrosis factor receptor-2, sTNFRII）隨著癌癥惡性程度的增加呈順序變化，并且CRP和sTNFRII的水平與CRC患者腸道中豐度增加的菌群（如Peptostreptococcus stomatis、Parvimonas micra、Gemella morbillorum等14種菌屬）呈正相關(guān)，而與CRC患者腸道中豐度減少的菌群（如Eubacterium eligens、Coprococcus comes、Eubacterium hadrum等10種菌屬）呈負(fù)相關(guān)。而Shiels等[50]則發(fā)現(xiàn)CRP（四分位數(shù)4vs1：OR=1.77，95%CI：1.23-2.54，Ptrend＜0.001）和sTNFRII（OR=1.70, 95%CI: 1.18-2.45,Ptrend＜0.006）的循環(huán)水平還與肺癌有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但研究中也提及在無(wú)吸煙史的肺癌患者中，CRP和sTNFRII均與罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)（Ptrend＞0.05）。

2.3 調(diào)節(jié)免疫及其作用機(jī)制 免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起著雙重作用，它一方面可以在一個(gè)稱(chēng)為免疫監(jiān)視的過(guò)程中識(shí)別和控制新生腫瘤細(xì)胞，另一方面也可以通過(guò)多種機(jī)制進(jìn)行免疫抑制從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)展的作用，這一雙重機(jī)制也被稱(chēng)為癌癥免疫編輯（cancer immunoediting）[51]，一般認(rèn)為癌癥免疫編輯是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，包括三個(gè)階段：消除、平衡和逃逸[52]。在消除階段，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同檢測(cè)并消滅早期腫瘤；在平衡階段，免疫系統(tǒng)使腫瘤處于功能性休眠狀態(tài)，但部分腫瘤細(xì)胞可能會(huì)由于面臨持續(xù)的免疫監(jiān)視壓力，發(fā)生遺傳和表觀遺傳學(xué)的變化，從而進(jìn)化出抵抗免疫識(shí)別的能力誘導(dǎo)免疫抑制；在逃逸階段，腫瘤細(xì)胞具有了規(guī)避免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力，腫瘤細(xì)胞獲得了無(wú)限制增殖的條件，并形成了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[53]。根據(jù)腫瘤發(fā)展的這一特點(diǎn)，免疫療法為腫瘤治療提供了另一種可能，其策略包括給予促炎細(xì)胞因子以刺激免疫，使用單克隆抗體去除免疫檢查點(diǎn)，以及使用癌癥疫苗增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫力[54]。目前，在部分晚期NSCLC患者的臨床治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）之一的PD-1抑制劑確實(shí)表現(xiàn)出了持久的抗腫瘤活性[55]。

腸道菌群對(duì)于免疫系統(tǒng)的影響范圍遠(yuǎn)超出了腸道局部，其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也涉及肺癌免疫治療的療效。研究表明腸道菌群多樣性高的晚期NSCLC患者在接受尼伏單抗（nivolumab）治療后較多樣性低的患者反應(yīng)明顯較好，就PFS而言，腸道菌群多樣性高的患者的中位PFS可達(dá)到209 d，而多樣性低的患者僅有52 d，而這可能與腸道菌群多樣性高患者外周記憶T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增多相關(guān)[56]。但不同的腸道菌群對(duì)癌癥的作用不盡相同，一些“壞菌群”能做為癌癥的誘發(fā)因素，如前文所提及的核梭桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌以及變形桿菌等，而“好菌群”則能顯著提高癌癥的治療的效果。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服雙歧桿菌可通過(guò)誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞功能并增加腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的積累來(lái)改善癌癥小鼠模型中對(duì)抗程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death protein 1 ligand 1, PD-L1）抗體的反應(yīng)[57]?！昂镁骸钡姆e極作用在臨床研究[58]中也得到證實(shí)，在接受免疫檢查點(diǎn)封鎖（immune checkpoint blockade,ICB）治療之前和/或之后進(jìn)行丁酸梭菌療法（Clostridium butyricum therapy, CBT），可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的PFS和總生存時(shí)間（overall survival, OS）。接受過(guò)CBT治療的晚期NSCLC患者中位PFS可達(dá)到250 d，而未接受過(guò)CBT治療的晚期NSCLC患者中位PFS僅有101 d，中位OS則為361 d（接受CBT治療的晚期NSCLC患者的中位OS未達(dá)到）。并且，即使在接受過(guò)抗生素治療的晚期NSCLC患者中，CBT治療也與更長(zhǎng)的PFS和OS有顯著關(guān)聯(lián)。同時(shí)，Tomita等[58]與Gui等[20]的發(fā)現(xiàn)也在一定程度上說(shuō)明部分腸道菌屬與肺癌的發(fā)生發(fā)展確實(shí)存在聯(lián)系。

目前，腸道菌群發(fā)揮肺部免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制尚未完全明確，但可能涉及以下2種途徑。第一是“肺-腸軸”[11,59,60]理論，腸道菌群及其產(chǎn)物被抗原呈遞細(xì)胞吞噬并轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)，在那里刺激T和B細(xì)胞的活化。一旦激活，這些細(xì)胞就會(huì)表達(dá)某些趨化因子受體（如CCR4和CCR9）獲得歸巢特性，可以通過(guò)淋巴和血液循環(huán)遷移回到原始位置（腸黏膜）或遠(yuǎn)端位置，如氣道[61,62]。在那里，它們可以直接作用于目標(biāo)或繼續(xù)刺激其他免疫細(xì)胞；另一方面，來(lái)自腸道的菌群產(chǎn)物或活的菌群也可以直接通過(guò)血液或淋巴循環(huán)到達(dá)肺部，以刺激免疫系統(tǒng)。根據(jù)組織受到的刺激類(lèi)型以及所處的免疫狀態(tài)，結(jié)果可以是多樣的，可能產(chǎn)生有效的抗炎或抗腫瘤活性，也可能進(jìn)一步促進(jìn)組織損傷、病原體定植和腫瘤進(jìn)展。第二是“腸-骨髓”調(diào)節(jié)機(jī)制[63,64]，腸道菌群的代謝產(chǎn)物是微生物相關(guān)分子模式（microbeassociated molecular patterns, MAMPs）和PAMP的來(lái)源，MAMP或PAMP通過(guò)結(jié)合諸如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的PRRs使其活化。同時(shí)，這些微生物來(lái)源的抗原通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)骨髓，影響髓系免疫細(xì)胞的分化和功能，如誘導(dǎo)具有長(zhǎng)期“記憶”特性的細(xì)胞的產(chǎn)生。Zitvogel等[65]認(rèn)為這些來(lái)自腸道菌群的抗原和腫瘤抗原之間具有相似性，從而通過(guò)抗原模擬或交叉反應(yīng)來(lái)激發(fā)免疫細(xì)胞的活性，并形成了相應(yīng)的T細(xì)胞庫(kù)，從而提高了免疫系統(tǒng)在識(shí)別癌細(xì)胞時(shí)的反應(yīng)性和抗腫瘤能力，即增強(qiáng)免疫監(jiān)視能力。此外，Dang等[66]發(fā)現(xiàn)腸道菌群產(chǎn)物中的SCFAs可以通過(guò)促進(jìn)骨髓造血前體的生成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的功能。

3 結(jié)語(yǔ)

腸道菌群對(duì)腸道局部和宿主整體健康的重要性正在被重新認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，腸道菌群的存在及其在肺癌中的作用也備受關(guān)注。腸道菌群即可以因?yàn)榉伟┑陌l(fā)生發(fā)展、化療藥物等諸多治療措施的干預(yù)而不斷地被重新調(diào)控，也可以通過(guò)代謝、炎癥和免疫反應(yīng)等途徑對(duì)肺癌發(fā)揮遠(yuǎn)端作用。目前的研究已經(jīng)開(kāi)始識(shí)別特定的菌群和分子途徑，它們要么可以在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起抑制或促進(jìn)作用，要么對(duì)現(xiàn)有的腫瘤治療方案發(fā)揮促進(jìn)或抑制的作用。雖然目前的研究表明單個(gè)微生物群體可能不足以致癌，而是需要宿主（如免疫系統(tǒng)）、環(huán)境（如膳食誘變劑）或其他微生物（增強(qiáng)效應(yīng)）的共同作用才能發(fā)揮致癌效應(yīng)[67]。但是由于腸道菌群的恢復(fù)力、穩(wěn)定性及其對(duì)生理、病理和環(huán)境變化的反應(yīng)性，使得靶向腸道菌群的肺癌的診斷、干預(yù)、治療措施已具備一定可行性。因此，針對(duì)肺癌中的腸道菌群研究可能成為精準(zhǔn)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)的下一個(gè)前沿領(lǐng)域之一。