韋夢娜 喬友林

肺癌是全球發(fā)病和死亡最高的惡性腫瘤，Globacan 2018數(shù)據(jù)顯示，2018年全球新發(fā)肺癌病例約210萬，死亡病例約180萬[1]。大多數(shù)肺癌患者在診斷時已是晚期，無法接受手術治療[2,3]。因此，開展肺癌篩查以提高早診率、治療率，對改善患者生存、降低肺癌死亡率具有重要意義。

自20世紀50年代起至今，多個機構(gòu)開展了肺癌篩查研究。研究[4]顯示：X線和痰液細胞學可以有效檢出早期肺癌，改善生存率，但不能降低肺癌死亡率。目前，也有關于肺癌早期診斷生物標志物的研究，但尚未在臨床應用和篩查中推廣[5]。低劑量螺旋計算機斷層掃描（low dose helical computed tomography, LDCT）用于肺癌篩查是目前的研究熱點之一。本研究將從LDCT肺癌篩查發(fā)展史、高危人群選擇、結(jié)節(jié)管理、篩查效果、篩查接受度和成本效益等方面進行綜述。

1 LDCT肺癌篩查發(fā)展史

20世紀90年代，Naidich等[6]首次提出LDCT可作為肺癌篩查新方法。早期開展的LDCT肺癌篩查研究多為探索性研究，樣本量差異較大，最少的為87人[7]，最多的為31,567人[8]。著名的早期肺癌行動計劃（Early Lung Cancer Action Program, ELCAP）納入了1,000名60歲、吸煙指數(shù)＞10的無癥狀高危個體接受年度胸部X線篩查和LDCT篩查，研究發(fā)現(xiàn)LDCT檢出肺癌的靈敏度比胸部X線高，且檢出肺癌多為早期癌[9]；隨后ELCAP擴展為國際合作項目（International Early Lung Cancer Action Program,I-ELCAP），篩查對象多達30,000人，研究結(jié)果和ELCAP一致，且肺癌患者的生存率得到了改善[8]。

探索性研究后，全球各國開展了多項LDCT肺癌篩查的隨機對照研究，其中美國肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial, NLST）是著名的隨機對照試驗之一。NLST納入了53,454名高危個體，隨機分為LDCT篩查組和胸部X線篩查組，接受每年一次、共3輪的篩查，結(jié)果首次證明了LDCT篩查組與胸部X線篩查組相比，肺癌死亡率下降了20%（RR=0.8; 95%CI: 0.73-0.93）[10]。NLST結(jié)果公布后，美國開始推薦LDCT用于本國高危人群肺癌篩查[11]。其他一些國家和地區(qū)也開展了多項LDCT肺癌篩查隨機試驗研究。目前荷蘭-比利時隨機肺癌篩查試驗（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek,NELSON）[12]和德國肺癌篩查干預試驗（German Lung cancer Screening Intervention, LUSI）[13]也公布了LDCT篩查可以降低肺癌死亡率的結(jié)果，歐洲開始考慮推薦LDCT用于肺癌篩查。

中國也開展了不同類型的LDCT肺癌篩查項目，探討LDCT在中國地區(qū)用于肺癌篩查的效果。2009年我國將肺癌納入了國家醫(yī)改重大專項“農(nóng)村癌癥早診早治項目”，啟動了我國肺癌高危人群篩查工作[14]；2012年啟動的“城市癌癥早診早治項目”也將肺癌納入篩查項目[15]；此外，上海交通大學胸科醫(yī)院在上海開展了LDCT肺癌篩查隨機對照試驗[16]。但目前我國開展的肺癌篩查項目基本只報告了基線篩查數(shù)據(jù)，缺少長期隨訪數(shù)據(jù)。

2 LDCT肺癌篩查高危人群選擇

目前全球開展的LDCT肺癌篩查研究，高危人群選擇主要有兩種方式：一種是以年齡、吸煙為主要危險因素，參考或不參考其他危險因素；另一方式是基于風險預測模型進行選擇。但不同研究間篩查起止年齡和吸煙史的定義差異較大；不同風險預測模型納入的預測因子各不相同，模型效果存在差異。

國外開展的LDCT肺癌篩查項目的開始年齡在40歲-60歲間[8,17,18]，停止篩查的最小年齡為69歲[19,20]，大多數(shù)項目停止篩查的年齡為74歲左右[18]，而有的項目不限制停止篩查的年齡[8,21]。吸煙是選擇篩查人群的另一主要危險因素，大多項目選擇重度吸煙者或戒煙者作為目標人群[20,21]；而日本的一項隨機對照試驗[22]的篩查對象為非吸煙或輕度吸煙者。風險預測模型是選擇篩查目標人群的另一方法。在國外，常用的高危人群風險預測模型有：利物浦預測模型（Liverpool Lung Project risk model, LLP）[23]和加拿大肺癌模型（Pan-Canadian Early Detection of Lung Cancer Study, PanCan）[24]等。不同模型納入的預測因子各有差異，常見的預測因子有年齡、性別、種族、教育水平、身體質(zhì)量指數(shù)、家族史、吸煙史等，有些模型還考慮了性別種族間的交互作用和職業(yè)暴露[23-25]。

由于國情差異，在借鑒參考國外經(jīng)驗時，應探索符合我國國情的高危人群選擇標準。我國也開展了多項LDCT肺癌篩查研究，但高危人群選擇標準卻各有不同?！吨袊伟┑蛣┝柯菪鼵T篩查指南》2018版主要依據(jù)年齡（50歲-74歲）和吸煙史（≥20包·年），如已經(jīng)戒煙則戒煙時間不超過5年；同時考慮某些肺癌高發(fā)區(qū)的特異性危險因素，如宣威地區(qū)室內(nèi)燃煤和個舊地區(qū)的職業(yè)暴露史[26]。上海一個基于社區(qū)的前瞻性隨機對照試驗[16]也主要依據(jù)年齡（45歲-70歲）和吸煙史（≥20包·年），但戒煙時間的標準更嚴格，戒煙時間不超過15年的仍然需要篩查，同時也考慮其他危險因素。而另一項在上海開展的多中心前瞻性研究[27]選擇篩查人群時只考慮了年齡（＞35歲）。2012年啟動的城市癌癥早診早治項目中的肺癌篩查則采用高危人群評估模型選擇肺癌高危人群[15]。

選擇合適的目標人群進行LDCT肺癌篩查是實現(xiàn)篩查效益最大化、副作用最小化的關鍵。不同國家和地區(qū)由于肺癌流行特征、風俗人文、自然資源、醫(yī)療資源，經(jīng)濟等方面存在差異，在實際開展LDCT肺癌篩查時，應結(jié)合實際情況綜合考慮，選擇最適合篩查的高危人群。有研究[24,28,29]報道，風險預測模型篩選高危人群的效果優(yōu)于傳統(tǒng)的篩選標準，但現(xiàn)有不同模型間效果差異較大，模型外推的證據(jù)依然較少。有些研究者還擔心模型太復雜，不利于應用于臨床實踐，因此開展更多研究來優(yōu)化現(xiàn)有預測模型、實現(xiàn)更佳的預測效果是將來努力的方向。

3 肺結(jié)節(jié)的管理

LDCT篩查在發(fā)現(xiàn)肺部微小病變時，也檢出大量良性結(jié)節(jié)，如NLST中篩查陽性結(jié)果有96.4%是假陽性[10]，假陽性高不僅增加了醫(yī)療負擔，還增加了篩查對象的焦慮情緒。因此，如何定義陽性結(jié)節(jié)是篩查的重要問題之一。

目前，全球關于陽性肺結(jié)節(jié)定義以及肺結(jié)節(jié)的管理尚無統(tǒng)一標準。NLST將基線篩查時最大直徑≥4 mm的肺結(jié)節(jié)定義為陽性結(jié)節(jié)，年度篩查的陽性肺結(jié)節(jié)定義和基線篩查相同[18]；I-ELCAP中陽性結(jié)節(jié)直徑最小閾值比NLST嚴格，同時參考了結(jié)節(jié)的密度，將實性/部分實性結(jié)節(jié)≥5 mm，非實性結(jié)節(jié)≥8 mm，任何支氣管內(nèi)實性結(jié)節(jié)定義為篩查陽性；年度篩查則將任何新發(fā)結(jié)節(jié)定義為篩查陽性[8]。2018年版《中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南》的基線篩查陽性和隨訪篩查陽性定義和I-ELCAP具有相似之處，新增氣管或/及支氣管可疑病變，或LDCT診斷為肺癌的肺部單發(fā)、多發(fā)結(jié)節(jié)或肺癌包塊為陽性；年度篩查則將新發(fā)的非鈣化性結(jié)節(jié)或氣道病變，或發(fā)現(xiàn)原有的結(jié)節(jié)增大或?qū)嵭猿煞衷黾?，定義為陽性[26]。

不同的陽性結(jié)節(jié)定義導致不同研究間陽性率略有差異，需要隨訪的比例也不同。如基于I-ELCAP進行的一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)：當將5 mm作為陽性肺結(jié)節(jié)閾值時，陽性率為16%；當最大直徑閾值分別改為6 mm、7 mm、8 mm和9 mm時，陽性率分別為10.2%、7.1%、5.1%和4.0%，隨訪工作分別下降了36%、56%、68%和75%，有利于減少醫(yī)療資源浪費，但如果陽性結(jié)節(jié)的閾值太嚴格，可能會導致某些肺癌病例診斷延誤，甚至漏診[30]。

目前，國內(nèi)外各LDCT肺癌篩查指南通常根據(jù)結(jié)節(jié)的大小或體積、密度等特點提出相應處理意見，如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南[31]，F(xiàn)leischner學會指南[32]和中國LDCT肺癌篩查指南[26]。有研究報道新發(fā)實性肺結(jié)節(jié)的肺癌風險比基線結(jié)節(jié)高，且大小比基線結(jié)節(jié)小[33,34]，實性成分含量不同的結(jié)節(jié)的良惡性程度也有差異[35]。因此，根據(jù)不同結(jié)節(jié)的良惡性程度進行精準管理，減少不必要的活檢，提高篩查效益是我們的目標。據(jù)此，國內(nèi)外開發(fā)了多個結(jié)節(jié)風險預測模型[36-38]，但中國模型開發(fā)數(shù)據(jù)全部來源于醫(yī)院。納入結(jié)節(jié)風險預測模型的因子包括兩大類別[38,39]：研究對象特征（年齡、性別、吸煙史、肺癌家族史、肺氣腫等）和結(jié)節(jié)特征（大小、位置、數(shù)量和邊緣特征等），有的模型還納入了分子標志物[36]。

不同預測模型的效果也各有差異。McWilliams等[38]驗證開發(fā)的肺結(jié)節(jié)預測模型表現(xiàn)出較好的預測效果，曲線下面積（area under curve, AUC）＞0.90；Yang等[36]開發(fā)的模型，訓練集的結(jié)節(jié)風險預測模型AUC為0.915,1，驗證集的AUC為0.583,6。這些差異可能與模型納入的預測因子不同有關。不同國家和地區(qū)應該結(jié)合當?shù)氐馁Y源和人群特征，開發(fā)符合當?shù)貙嶋H情況的結(jié)節(jié)風險預測模型，真正地實現(xiàn)不同風險不同管理。

4 LDCT肺癌篩查效果

4.1 提高早診率 有研究[9]發(fā)現(xiàn)，LDCT檢出肺癌和早期肺癌的能力比胸部X線強。NLST報告LDCT檢出肺癌中，I期肺癌占54.8%；胸部X線組，I期肺癌占37.9%[40]。我國開展的LDCT肺癌篩查項目結(jié)果和國外的報道一致。Yang等[16]在上海開展的基于社區(qū)的隨機對照研究報告LDCT篩查組和對照組（常規(guī)護理）的肺癌檢出率分別為1.5%和0.3%，早期肺癌檢出率分別為94.1%和20.0%。早期肺癌的檢出為患者提供了治療的機會，有利于改善患者生存狀況，實現(xiàn)降低死亡率的目標。

4.2 降低死亡率 篩查的主要目的是降低死亡率。雖然全球開展了多項LDCT肺癌篩查研究，但由于研究設計、樣本量不足和隨訪時間不夠長等原因，目前，報告肺癌死亡率降低結(jié)果的研究不多。隨機對照試驗NLST是首個報告LDCT篩查可以降低肺癌死亡的研究[10]。基于NLST公布的結(jié)果，2013年，美國預防服務特別工作組（U.S.Preventive Services Task Force, USPSTF）推薦對本國肺癌高危人群進行LDCT篩查[11]。NELSON最近公布了該項目10年隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示男性和女性的肺癌死亡率均下降，且女性肺癌死亡風險下降大于男性[12]。LUSI發(fā)布的最新隨訪結(jié)果顯示：平均隨訪8.8年后，雖然在男性人群中，肺癌死亡率下降沒有統(tǒng)計學差異（HR=0.94,95%CI: 0.54-1.61），但LDCT篩查可以降低女性肺癌死亡率（HR=0.31, 95%CI: 0.10-0.96）[13]。這些結(jié)果可以支持LDCT篩查作為高風險人群的防癌措施之一，但不同國家開展具體的篩查項目時應結(jié)合本國國情。

4.3 輔助診斷其他疾病 此外，LDCT篩查可以輔助診斷其他疾病，如肺氣腫、冠狀動脈鈣化，使篩查受檢者額外獲益。謝永生等[41]對1,956名受檢者的基線LDCT篩查結(jié)果進行了分析，結(jié)果顯示500例患冠狀動脈鈣化，121例患肺氣腫。NLST在篩查期間發(fā)現(xiàn)0.39%的篩查對象患有非胸部腫瘤，包括0.26%的腎癌、0.08%的甲狀腺癌和0.05%的肝癌[42]。雖然LDCT篩查有助于輔助診斷非肺部疾病，但如果不加選擇地對偶然的肺外發(fā)現(xiàn)進行額外檢查可能會給醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重的負擔，因此在報告篩查額外發(fā)現(xiàn)時應該慎重。

4.4 戒煙 吸煙是肺癌的主要危險因素，研究發(fā)現(xiàn)戒煙可以有效降低肺癌死亡率[43,44]。因此將戒煙和篩查結(jié)合起來，可以使篩查對象獲益更大。Tanner等[44]進行的一項系統(tǒng)綜述顯示，LDCT篩查本身可能不影響吸煙行為，但陽性篩查結(jié)果可能與戒煙行為增加有關。一項基于英國肺癌篩查項目（UK Lung Screen, UKLS）開展的研究發(fā)現(xiàn)和對照組相比，干預組戒煙率更高，且需要進一步臨床干預的篩查對象與對照組（調(diào)整OR=2.29，95%CI：1.62-3.22）或篩查結(jié)果陰性者（調(diào)整OR=2.43，95%CI：1.54-3.84）相比，更有可能長期戒煙[45]。

雖然LDCT對篩查對象的戒煙效果尚不明確，但篩查可以為參加篩查的群眾提供一個接受戒煙教育的機會，有利于促使篩查對象戒煙。將來應該開展更多研究，探討LDCT肺癌篩查對戒煙的影響，以及影響戒煙的可能因素，同時在開展肺癌篩查時宣傳戒煙的重要性。

5 LDCT肺癌篩查意識和接受度

醫(yī)護人員及群眾對LDCT作為肺癌篩查方法的認知、接受度和依從性在一定程度上會影響篩查方法的實施和效果，因此調(diào)查他（她）們對LDCT的認知、接受度和依從性以及相關的影響因素對LDCT肺癌篩查的推廣具有重要意義。

Raz等[46]調(diào)查了美國初級保健醫(yī)護工作者對肺癌篩查指南的了解程度及對LDCT的認知和推薦使用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)47%的調(diào)查對象了解USPSTF推薦的LDCT肺癌篩查指南，且97%認為LDCT可以降低高危人群肺癌死亡，雖然初級保健醫(yī)護工作者對LDCT肺癌篩查指南了解較少，但了解篩查指南的醫(yī)務人員大部分贊同LDCT可以降低肺癌死亡。Shin等[47]調(diào)查發(fā)現(xiàn)89.1%的專家認為LDCT肺癌篩查利大于弊，且79.2%的專家主動向符合條件的高危對象推薦LDCT篩查；但79.8%的專家擔心LDCT篩查的高假陽性，37.2%的專家擔心篩查的輻射問題。一項對韓國40歲-74歲男性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在了解LDCT肺癌篩查的利弊后，肺癌高風險男性的篩查意愿（60.6%）高于普通男性（49.9%）[48]。此外，Veliz等[49]發(fā)現(xiàn)性取向特殊人群（包括同性戀、雙性戀和性取向不確定人群）中肺癌高風險人群的比例高于異性戀人群（21.1%vs11.7%），但過去一年內(nèi)，特殊性取向人群中符合篩查標準但不參加篩查的比例高于異性戀群體（調(diào)整OR=3.31，95%CI：1.38-7.94）。

影響參加或推薦LDCT肺癌篩查的因素有[46,50-52]：性別、年齡、經(jīng)濟水平、家庭成員的癌癥史、情感認知（如逃避肺癌相關信息）、交通不便、對LDCT肺癌篩查指南的認識、醫(yī)療保險的覆蓋范圍、社會成本、患者的健康優(yōu)先選擇和需要、篩查質(zhì)量等。因此，通過實施有針對性的干預措施提高相關人員對肺癌的重視程度，對LDCT篩查利弊的正確認識，同時制定科學合理的篩查方案，為篩查提供足夠資源，相信可以有效提高LDCT肺癌篩查的依從性和參與率。此外，還需要重視特殊群體的健康需求。

6 LDCT肺癌篩查的成本效益

由于資源有限，將LDCT應用于肺癌篩查時，除考慮安全性和有效性外，還需要進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。目前關于LDCT肺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究尚存爭議，大多數(shù)研究基于模型開展，且研究多來自發(fā)達國家。

Black等[53]從社會角度對NLST進行了衛(wèi)生經(jīng)濟學評價，結(jié)果顯示與沒有篩查相比，LDCT肺癌篩查增加1個質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year, QALY）的增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）為81,000美元，低于美國預先設定的增加一個QALA的閾值（1 QALA/100,000美元），提示NLST在高危人群中開展LDCT肺癌篩查是經(jīng)濟有效的。Jaine等[54]的研究結(jié)果卻和NLST相反，增加1個QALY的ICER為104,000美元，高于設定的GDP閾值（30,000美元），提示在新西蘭地區(qū)，對該研究定義的目標人群進行LDCT肺癌篩查不具成本效益，按性別、年齡、種族和吸煙狀況進行亞組分析后依然不具成本效益。

中國LDCT肺癌篩查成本效益的研究較少。一項對中國臺灣吸煙高危人群進行的研究[55]顯示：增加1個QALA的ICER為19,683美元，與2013年臺灣GDP（20,925美元）比較，在臺灣地區(qū)對高危吸煙者實施肺癌LDCT篩查經(jīng)濟有效。中國大陸的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究尚處于初級階段，尚無進行增量成本分析，研究人群也多為健康體檢人群[56,57]。劉成成等[58]對全球肺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟學研究進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果初步提示在發(fā)達地區(qū)對高危人群實施LDCT肺癌篩查經(jīng)濟有效，可以為證據(jù)有限的欠發(fā)達地區(qū)提供參考。

在評價LDCT肺癌篩查的成本效益時容易受到以下因素影響[54,59-61]：篩查人群的戒煙率、診斷時的肺癌分期、衛(wèi)生系統(tǒng)成本、預期降低的死亡率、篩查價格、篩查方案、篩查參與情況、篩查方法的靈敏度和特異度等。因此，不同國家和地區(qū)在評估LDCT肺癌篩查的成本效益或參考現(xiàn)有文獻進行評估時，應考慮上述因素在本地的實際情況。

7 LDCT肺癌篩查的其他問題

目前，開展LDCT肺癌篩查還存在一些需要解決的其他問題。如過度診斷問題。LDCT可以有效檢出早期肺癌，但可能也會檢出一些惰性腫瘤。NLST中LDCT檢出肺癌有超過18%為惰性腫瘤[62]；Brodersen等[63]最近發(fā)表的對LDCT肺癌篩查隨機試驗進行的meta分析發(fā)現(xiàn)：可能有49%篩查發(fā)現(xiàn)的腫瘤屬于過度診斷。過度診斷會導致不必要的治療，不僅增加了患者經(jīng)濟負擔，還會引起心理問題，因此在實施大規(guī)模LDCT肺癌篩查前應考慮過度診斷問題。另一問題是最佳篩查間隔。目前開展項目的篩查間隔多為1年[13]，NELSON試驗LDCT篩查時間則為第1年、第2年和第4年，最佳篩查間隔目前尚無確切定論[64]。一項對NLST進行的回顧性分析[65]發(fā)現(xiàn)基線LDCT肺癌篩查結(jié)果陰性者的肺癌發(fā)病比參加基線篩查的所有人低，提示篩查結(jié)果陰性的篩查對象可以適當延長篩查間隔，應針對具體的篩查結(jié)果實行精準篩查，但需要更多研究來探索可行性。雖然近年來也有探索肺癌篩查早期診斷標志物的研究，某些標志物在肺癌的檢出方面也表現(xiàn)出一定潛力，但多處于科研階段，尚未用于臨床或人群篩查。此外，參加篩查可能會給篩查對象帶來焦慮、緊張情緒，尤其是篩查結(jié)果陽性的篩查對象[66]。因此，在開展LDCT肺癌篩查的時候，除關注篩查帶來的軀體健康，還需要重視篩查對象的精神健康。

8 總結(jié)和展望

LDCT篩查可以降低肺癌死亡率，對于實現(xiàn)肺癌的早診早治具有重要意義。多個國家和地區(qū)開展了多項研究對高危人群實施LDCT肺癌篩查，雖然LDCT用于肺癌篩查還存在一些問題需要解決，但隨著篩查方案的不斷完善，分子標志物研究的日趨成熟以及人工智能在肺癌篩查診斷方面的不斷發(fā)展，相信肺癌的早診早治工作將迎來新的希望。我國肺癌疾病負擔重，但LDCT肺癌篩查研究仍處于初級階段，篩查方案大多基于國外的篩查經(jīng)驗制定，且缺乏大樣本、長期隨訪數(shù)據(jù)，因此有必要開展更多研究，盡快建立符合中國具體國情又具有良好衛(wèi)生經(jīng)濟學效益的肺癌篩查方案。