侯曉磊 徐欽臣 董 華

（1 棗莊市立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 棗莊 277101；2 棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 棗莊 277102）

據(jù)悉，近幾年異位妊娠的發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，美國(guó)、加拿大及歐洲各國(guó)女性患病率已由8%上升至15%，我國(guó)女性患病率也上升至3.5%，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的日益完善，異位妊娠的確診率也得以提升，為幫助患者快速擺脫病痛的折磨，重獲健康身心，醫(yī)師多根據(jù)患者的病情給予個(gè)性化治療[1-2]。異位妊娠（ectopic pregnancy）俗稱宮外孕，指孕卵于子宮腔外著床發(fā)育的異常妊娠過(guò)程，以輸卵管妊娠較為常見(jiàn)，流產(chǎn)或破裂前多無(wú)特異性癥狀，破裂后表現(xiàn)為急性腹痛、陰道出血、休克等癥狀，影響其生命安全[3]。藥物治療因藥效確切且能規(guī)避有創(chuàng)醫(yī)療較受醫(yī)患推崇，甲氨蝶呤作為抗葉酸類抗腫瘤藥物可有效抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，異位妊娠病患肌注該藥可促進(jìn)人絨毛膜促性腺激素轉(zhuǎn)陰，殺死胚胎，緩解出血。米非司酮為強(qiáng)抗孕激素，可與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，產(chǎn)生引產(chǎn)效應(yīng)，適用于抗早孕、催經(jīng)止孕、胎死宮內(nèi)引產(chǎn)治療中，并取得良好療效。為獲取最佳治療效果，筆者推崇聯(lián)合用藥，以綜合發(fā)揮藥物功效，減少藥物的不良反應(yīng)。本文旨在分析異位妊娠給予甲氨蝶呤+米非司酮治療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究經(jīng)院領(lǐng)導(dǎo)及科室醫(yī)護(hù)人員共同審核通過(guò)，病例選取2016年1月至2018年4月我院婦產(chǎn)科接診的78例異位妊娠患者，采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法將所有入選患者分為研究組與對(duì)照組，每組各39例。研究組初孕21例，經(jīng)產(chǎn)18例；年齡在21～42歲，平均年齡為（36.4±2.3）歲；子宮旁包塊直徑3～5 cm，平均（4.2±0.3）cm；停經(jīng)時(shí)間4～9周，平均（6.7±1.2）周。對(duì)照組初孕23例，經(jīng)產(chǎn)16例；年齡在22～45歲，平均年齡（36.2±2.4）歲；包塊直徑3～5 cm，平均（4.1±0.3）cm；停經(jīng)時(shí)間4～8周，平均（6.8±1.1）周。對(duì)比兩組病例資料無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清P水平＜10 ng/mL、血清HCG≥6251 U/L，尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，B超顯示宮內(nèi)未見(jiàn)妊娠囊、宮旁有一低回聲區(qū)；②臨床資料完整，方便追蹤隨訪；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心臟系統(tǒng)疾病者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，存在認(rèn)知功能障礙者；③醫(yī)源性差、藥物過(guò)敏、腎上腺皮質(zhì)功能不全者。

1.3 研究方法：研究組患者選用甲氨蝶呤+米非司酮，對(duì)照組患者僅使用甲氨蝶呤，具體使用方法如下：①注射用甲氨蝶呤（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026197，2010-09-19；生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；藥品特性：化學(xué)藥品，1 g）肌內(nèi)注射，每日50 mg/m2，治療第4天和第7天測(cè)量血β-HCG，若降幅＞15%，之后每周測(cè)量一次血β-HCG，直至恢復(fù)正常指標(biāo)；若降幅＜15%，按照首劑量重復(fù)給藥。②米非司酮片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010633，2002-07-10；生產(chǎn)單位：北京紫竹藥業(yè)有限公司；藥品特性：化學(xué)藥品，10 mg）空腹或進(jìn)食2 h后服藥，每日25～50 mg，每日2次，連服3 d。

1.4 觀察指標(biāo)：①觀察患者癥狀變化情況-腹痛、陰道出血、子宮旁包塊消失時(shí)間及人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉(zhuǎn)陰時(shí)間。②臨床療效：優(yōu)，血β-HCG水平恢復(fù)正常值，腹痛、陰道出血癥狀消失，B超檢查見(jiàn)子宮旁包塊消失；良，血β-HCG水平接近正常值，臨床癥狀消失，子宮旁包塊縮?。?5%；中，血β-HCG水平接近正常值，癥狀緩解，包塊縮小51%～75%；差，患者病情未得到改善，仍需繼續(xù)用藥治療[4]。③兩組患者均于晨起抽取2 mL外周靜脈血，置于抗凝管中作離心處理，進(jìn)行血β-HCG水平檢測(cè)，并觀察妊娠包塊大小。④比較兩組患者就診期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況-嘔吐、暈眩、乏力、氣短、肛門墜脹感、咳嗽。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用軟件SPSS19.0處理數(shù)據(jù)，癥狀改變情況、妊娠包塊大小、血β-HCG水平等計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用 檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組患者的癥狀改變情況：研究組患者腹痛、陰道出血、子宮旁包塊的消失時(shí)間及人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉(zhuǎn)陰時(shí)間分別為（3.4±1.1）d、（4.1±1.3）d、（14.6±2.1）d、（14.5±2.3）d均早于對(duì)照組（4.7±1.2）d、（5.6±1.5）d、（17.8±3.4）d、（21.5±6.2）d，差異顯著（t=4.987，P=0.000；t=4.719，P=0.000；t=5.001，P=0.000；t=6.611，P=0.000）。

2.2 比較兩組患者的治療效果：研究組患者的治療優(yōu)良率為92.3%（36/39），優(yōu)20例、良16例、中2例、差1例；對(duì)照組患者的治療優(yōu)良率為74.4%（29/39），優(yōu)15例、良14例、中6例、差4例，組間數(shù)據(jù)差異較大（χ2=4.523，P=0.033）。

2.3 妊娠包塊大小、血β-HCG水平對(duì)比：研究組治療前妊娠包塊大小、血β-HCG水平分別為（2.4±0.5）cm、（1845.6±245.9）U/L；治療后分別為（0.4±0.1）cm、（706.9±52.4）U/L。對(duì)照組治療前妊娠包塊大小、血β-HCG水平分別為（2.3±0.4）cm、（1843.8±246.2）U/L；治療后分別為（1.5±0.5）cm、（849.6±62.9）U/L。治療前兩組患者妊娠包塊大小、血β-HCG水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為0.975、0.032，P值分別為0.166、0.487），治療后兩組上述指標(biāo)均明顯改善，其中研究組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為13.472、10.886，P值分別為0.000、0.000）。

2.4 比較兩組患者就診期間藥物不良反應(yīng)：研究組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%（2/39），嘔吐1例、暈眩1例；對(duì)照組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為12.8%（5/39），嘔吐1例、乏力1例、氣短1例、肛門墜脹感2例，無(wú)明顯差異（χ2=1.412，P=0.235）。

3 討 論

異位妊娠是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)我國(guó)異位妊娠發(fā)生率呈現(xiàn)出相應(yīng)增長(zhǎng)趨勢(shì)，因此臨床學(xué)者對(duì)異位妊娠的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了大量研究。作為婦科最常見(jiàn)急腹癥之一，異位妊娠在全部妊娠中占0.5%～1.0%，若無(wú)法得到及時(shí)治療，很容易對(duì)患者再次懷孕產(chǎn)生影響，甚至?xí)绊懙交颊叩纳】?；倘若能早期?zhǔn)確診斷并干預(yù)能夠避免胚胎進(jìn)一步增長(zhǎng)而引起的大出血、輸卵管損傷等，具有顯著的臨床意義。隨著臨床研究的深入，醫(yī)者發(fā)現(xiàn)輸卵管炎癥、輸卵管手術(shù)、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、受精卵游走、輔助生育技術(shù)、子宮肌瘤或卵巢腫瘤壓迫均可導(dǎo)致異位妊娠，醫(yī)師可通過(guò)HCG測(cè)定、孕酮測(cè)定及超聲檢查確診病情，輸卵管切除術(shù)適用于內(nèi)出血并發(fā)休克且無(wú)生育需求的急危重癥病患，有生育需求的年輕患者可選擇輸卵管開(kāi)窗術(shù)，以維護(hù)患者的身心健康[5-6]。外科手術(shù)雖可幫助病患解除疾病困擾，但創(chuàng)傷性醫(yī)療操作因潛存手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥，影響治療效果及患者滿意度。藥物治療因藥物成分明確，可短期見(jiàn)效，加之對(duì)癥治療便于消除癥狀且藥物劑量較易把握，當(dāng)前已成為防治疾病的重要治療方案。甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，適用于乳腺癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病。目前臨床小劑量甲氨蝶呤治療異位妊娠其療效得到醫(yī)患一致認(rèn)可，即患者用藥后可使異位妊娠完全溶解且無(wú)管壁損傷，同時(shí)能規(guī)避手術(shù)造成的組織粘連，較好的保留患者生育能力，但治療前3 d常因藥物溶解作用及輸卵管管壁剝離，出現(xiàn)輕微腹痛感，因單一用藥療效有限，為獲取最佳治療效果，有學(xué)者提出聯(lián)合用藥，綜合運(yùn)用米非司酮和甲氨蝶呤藥效以提高藥物療效，減輕藥物不良反應(yīng)。金晶[7]等學(xué)者于研究中指出復(fù)方非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠安全可靠，適用于異位妊娠保守治療。米非司酮屬于一類孕酮受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可擴(kuò)張和軟化子宮頸，降低黃體生成素，抑制蛻膜和絨毛組織發(fā)育，米非司酮作為受體水平抗孕激素藥物，具有抗著床、促宮頸成熟、誘導(dǎo)月經(jīng)及終止早孕和引產(chǎn)等多重功效，異位妊娠患者服用該藥可加速胚胎死亡、溶解、吸收，作為安全高效抑胚胎藥物，可直接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞，促進(jìn)前列腺素釋放及滋養(yǎng)細(xì)胞死亡，從而阻止胚胎發(fā)育，改善患者病癥體征。筆者于實(shí)踐中證實(shí)，研究組患者腹痛、陰道出血、子宮旁包塊消失時(shí)間及人絨毛膜促性腺激素轉(zhuǎn)陰時(shí)間均早于對(duì)照組，治療優(yōu)良率高于對(duì)照組，治療后研究組妊娠包塊體積縮小、血β-HCG水平降低（P＜0.05）；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但無(wú)明顯差異（P＞0.05），即異位妊娠患者選氨蝶呤+米非司酮行保守治療效果顯著且能快速見(jiàn)效，能夠有效改善患者的臨床癥狀及激素水平，降低藥物不良反應(yīng)，具有較高應(yīng)用價(jià)值。代會(huì)波[8]和周鵬軍[9]等學(xué)者指出甲氨蝶呤+米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠具有起效快且不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，利于縮短患者住院時(shí)間，減輕其醫(yī)療費(fèi)用，具有較高現(xiàn)實(shí)意義。張媛艷[10-13]等學(xué)者則指出異位妊娠為婦科常見(jiàn)急腹癥，保守治療可加速胚胎死亡，包塊消失，同時(shí)能降低孕酮和血β-HCG水平，利于營(yíng)造良好生理環(huán)境，加速患者病癥好轉(zhuǎn)，進(jìn)而免除手術(shù)痛苦，獲取最佳治療效果。

本次研究中，研究組患者選擇甲氨蝶呤+米非司酮進(jìn)行治療，對(duì)照組患者僅使用甲氨蝶呤治療。研究結(jié)果顯示，研究組患者的腹痛（3.4±1.1）d、陰道出血（4.1±1.3）d、子宮旁包塊的消失時(shí)間為（14.6±2.1）d、人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（14.5±2.3）d均早于對(duì)照組的腹痛（4.7±1.2）d、陰道出血（5.6±1.5）d、子宮旁包塊的消失時(shí)間（17.8±3.4）d、人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉(zhuǎn)陰時(shí)間（21.5±6.2）d。研究組均早于對(duì)照組，差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組患者的治療優(yōu)良率為92.3%（36/39），其中優(yōu)為20例、良為16例、中為2例、差為1例；對(duì)照組患者的治療優(yōu)良率為74.4%（29/39），優(yōu)為15例、良為14例、中為6例、差為4例，研究組患者的治療優(yōu)良率顯著對(duì)照組患者的治療優(yōu)良率，差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前兩組患者妊娠包塊大小、血β-HCG水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)均明顯改善，其中研究組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但無(wú)明顯差異（P＞0.05）。以上結(jié)果表明，研究組患者的治療優(yōu)良率明顯高于對(duì)照組，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，證明甲氨蝶呤+米非司酮可減少藥物的不良反應(yīng)，安全性較好[14-16]。單純使用甲氨蝶呤治療患者易產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)；而單用米非司酮?jiǎng)t易增加不完全流產(chǎn)。因此，兩種藥物聯(lián)合使用可以減少各自用量，進(jìn)而減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生[17-18]。

綜上所述，甲氨蝶呤+米非司酮治療異位妊娠效果顯著，成功率高,且不良反應(yīng)小，可快速見(jiàn)效且能減少患者的不良反應(yīng)，是一種安全有效的保守治療方法，值得臨床上廣泛推廣和使用。