段玉梅綜述 文國(guó)強(qiáng)審校

1.南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570000；

2.海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570000

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆最常見類型[1]，已被世界衛(wèi)生組織列為最核心的公眾健康問題之一。而我國(guó)現(xiàn)已步入人口老齡化階段，老年人口規(guī)模巨大，目前我國(guó)AD患者已達(dá)600萬以上，預(yù)計(jì)到2050年AD患者將超過2 000萬[2]。AD起病隱匿，病程長(zhǎng)，其早期主要表現(xiàn)為近記憶力下降，不易與正常衰老相鑒別，很多患者就醫(yī)時(shí)已到病程中晚期，在AD晚期，患者近記憶力進(jìn)行性減退，吃飯、穿衣、洗漱等日常生活能力逐漸減退甚至喪失，部分患者還可出現(xiàn)人格障礙，如胡言亂語(yǔ)、自私多疑、幻覺、妄想或攻擊他人等。此外，AD患者需要長(zhǎng)期的醫(yī)療及護(hù)理，這給家庭和社會(huì)都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。而AD藥物研究頻頻受挫[3]，此前美國(guó)食品藥品管理局(FDA)共批準(zhǔn)了5種適用于AD患者的藥物，用于緩解患者的癥狀發(fā)展[4]，但藥物治療效果均欠佳，因此開展對(duì)AD的預(yù)防研究對(duì)國(guó)民健康及社會(huì)的發(fā)展具有重要意義。

目前AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，已有的研究發(fā)現(xiàn)AD的主要病理表現(xiàn)包括β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Αβ)形成與清除失衡所致神經(jīng)炎性斑、過度磷酸化的tau蛋白影響神經(jīng)元骨架微管蛋白穩(wěn)定性致神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、淀粉樣血管生成、神經(jīng)元變性及突觸功能異常等[5-7]。除此之外還有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)障礙、氧化應(yīng)激、炎性機(jī)制、線粒體功能障礙等多種發(fā)病機(jī)制假說提出，今年1月發(fā)表在《Nature Medicine》上的一項(xiàng)研究揭示了血液中神經(jīng)絲輕鏈(neuronfilament light，NFL)也與AD發(fā)病之間明顯相關(guān)[8]。

從目前研究來看，AD或是一種多因素所致神經(jīng)變性疾病，其可干預(yù)的危險(xiǎn)因素主要包括血壓異常、糖尿病、血脂異常、睡眠障礙、金屬離子代謝異常、抑郁癥、教育缺乏及不良生活方式等，此外還有顱腦外傷、病毒感染、雌激素水平異常、甲狀腺功能紊亂、高同型半胱氨酸血癥、聽力喪失、精神障礙等因素。還有不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素如AD家族史、載脂蛋白(APOE)ε4基因攜帶、高齡、母親生育年齡過低或過高、免疫系統(tǒng)異常等因素。

1 主要危險(xiǎn)因素

1.1 血壓異常 有研究表明，75歲以上老年人的低血壓會(huì)增加AD的風(fēng)險(xiǎn)，這與低血壓促進(jìn)腦萎縮的形成有關(guān)，而灰質(zhì)(gray matter，GM)的萎縮可引起認(rèn)知功能下降，中年期人群(平均年齡50歲)未經(jīng)治療的收縮期或舒張期高血壓也與25年后的AD發(fā)病相關(guān)，其可能的病理機(jī)制為Aβ的沉積及降解啟動(dòng)失衡[9]。

以往大量研究表明腦白質(zhì)損害會(huì)引起認(rèn)知功能下降[10-11]，并增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且腦白質(zhì)病變(WML)嚴(yán)重程度與AD患者病情進(jìn)展速度明顯相關(guān)，AD患者主要表現(xiàn)為選擇性腦白質(zhì)域性損害，以扣帶束后部、上縱束、胼胝體壓部、額葉、顳葉、項(xiàng)葉皮層下腦白質(zhì)損傷為主[12-16]。江東東等[17]也發(fā)現(xiàn)持續(xù)的高血壓狀態(tài)可對(duì)胼胝體、側(cè)腦室周圍的腦白質(zhì)造成損害，并可導(dǎo)致前額葉、顳葉、海馬等多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元損傷及大量缺失，進(jìn)而表現(xiàn)出學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)、視覺空間記憶等認(rèn)知功能損害。此外，他們還發(fā)現(xiàn)高血壓性WML的大鼠皮質(zhì)區(qū)Aβ表達(dá)增多，且Aβ的增多與血壓升高及腦白質(zhì)損害病變的進(jìn)展呈正相關(guān)，這提示高血壓可引起WML，而高血壓性WML會(huì)伴隨著皮質(zhì)內(nèi)Aβ異常沉積進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的發(fā)生和發(fā)展。長(zhǎng)期的高血壓還可導(dǎo)致顱內(nèi)血液循環(huán)障礙從而引發(fā)GM萎縮及腦白質(zhì)(WM)的病變[18]。

1.2 糖尿病 近年大量研究表明糖尿病可增加AD風(fēng)險(xiǎn)，與無糖尿病的人群相比，糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且血糖調(diào)節(jié)受損也可增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子及與之相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均與AD密切相關(guān)，糖尿病患者長(zhǎng)期外周血高胰島素可下調(diào)血腦屏障的胰島素受體并減少胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦，而長(zhǎng)期的胰島素抵抗或胰島素缺乏可影響β淀粉樣蛋白降解及增加tau蛋白磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變[19-22]。

1.3 血脂異常 血漿中膽固醇水平增高可使AD風(fēng)險(xiǎn)增高，其機(jī)制可能為脂質(zhì)調(diào)節(jié)過程產(chǎn)生多種不同的寡聚物亞型，使Aβ聚集增加[23]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞可分泌一種激素-脂聯(lián)素(adiponectin，APN)[24-25]，此為一種具有胰島素增敏作用的脂肪細(xì)胞因子，具有降糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎等作用[26]，其與AD有著密切的關(guān)系，被研究者們認(rèn)為是一個(gè)新型認(rèn)知障礙調(diào)節(jié)因子，其參與并調(diào)控AD的發(fā)生和發(fā)展，而APN則與高脂血癥相拮抗[27]，由此也可推測(cè)出血脂異?？赡芘cAD的認(rèn)知功能損害相關(guān)。

1.4 睡眠障礙 越來越多的證據(jù)顯示睡眠質(zhì)量及睡眠節(jié)律異常與AD的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)，睡眠受損可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。有研究者對(duì)69 216例參與者進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差比晝夜節(jié)律異常對(duì)認(rèn)知功能的損害更為顯著[28]，改善睡眠質(zhì)量可能成為早期改善認(rèn)知及預(yù)防AD發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要預(yù)防措施[29]。

1.5 金屬離子代謝異常 近來研究發(fā)現(xiàn)，金屬離子的代謝異常也是AD患者發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，如鐵、銅、鋁等金屬離子已被證實(shí)參與Tau蛋白的磷酸化過程[30]。JELLINGER等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的基底節(jié)區(qū)、海馬和齒狀核等大腦多個(gè)區(qū)域均可存在鐵沉積，且鐵沉積的量與患者的認(rèn)知功能下降程度成正相關(guān)，其可能的病理機(jī)制為Aβ與神經(jīng)元內(nèi)鐵離子發(fā)生氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，加速淀粉樣前體蛋白的異常代謝，增加Αβ的聚集，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。而銅代謝異常也與AD關(guān)系密切，銅在腦組織中過多聚集也可影響淀粉樣前體蛋白的正常代謝，加速Tau蛋白的磷酸化過程，從而引起AD的發(fā)病。

1.6 抑郁癥 有研究表明抑郁癥發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32]，抑郁心理可以獨(dú)立影響AD；但也有研究認(rèn)為，晚年期抑郁癥可能是AD的前驅(qū)癥狀[30]。

1.7 教育缺乏 英國(guó)研究人員通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病率與早期教育年限有關(guān)，受教育程度每增加1年，AD風(fēng)險(xiǎn)約減少7%[33]，受教育更多可增加神經(jīng)元間的連接性，建立認(rèn)知儲(chǔ)備，使大腦能更好地承受神經(jīng)退行性病變。

1.8 不良生活方式 據(jù)統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)期吸煙或吸二手煙均可增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)，隨著吸煙年數(shù)的增加，腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加，而WMH與AD發(fā)生存在顯著正相關(guān)，其機(jī)制可能為腦白質(zhì)與額葉皮質(zhì)下功能的聯(lián)絡(luò)中斷、膽堿能神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)連接中斷及功能障礙相關(guān)[34-35]；周世明等[36]研究也表明，吸煙可增加1.1倍的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，飲酒可增加1.3倍AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而同時(shí)吸煙飲酒則會(huì)增加2倍的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近來還有研究表明血同型半胱氨酸水平升高是AD患者認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[37]，而高脂、低維生素及低膳食纖維飲食及長(zhǎng)期缺乏體育鍛煉也可增加AD風(fēng)險(xiǎn)，而徐波等[38]通過大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)則通過抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的基因表達(dá)水平達(dá)到有效抑制β-淀粉樣前體蛋白和tau蛋白的基因表達(dá)水平的作用。

2 預(yù)防策略

隨著我國(guó)人口老齡化，AD將成為威脅老年人群健康的重大公共衛(wèi)生問題，因此對(duì)AD發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，如積極降脂、調(diào)節(jié)血壓、控制血糖、改善心境、加強(qiáng)社交、保證良好睡眠、戒煙酒、適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)、及時(shí)檢測(cè)并干預(yù)金屬離子代謝異常對(duì)AD的預(yù)防、延緩病程進(jìn)展具有重要意義。此外學(xué)習(xí)地中海膳食模式，如增加蔬菜、水果、魚和豆類及減少紅肉攝入量，適當(dāng)補(bǔ)充維生素A、C、D、B6、B12、葉酸等對(duì)AD的預(yù)防也有積極的影響[39]。

近來有研究表明，祖國(guó)醫(yī)學(xué)在預(yù)防AD發(fā)病方面也起著重要作用，如針灸可改善輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者的認(rèn)知功能，激活大腦認(rèn)知區(qū)域，增強(qiáng)圖像識(shí)別能力，改善記憶功能，還有耳穴按壓療法可通過刺激相應(yīng)穴位，達(dá)到保健益智的作用。此外一些新的物理方法如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)在AD的預(yù)防甚至早期的治療方面也取得了進(jìn)展，rTMS刺激腦部后可以有效提升大腦皮質(zhì)神經(jīng)元突觸或突觸間活性，同時(shí)有利于增強(qiáng)突觸的可塑性及突觸的再生，從而達(dá)到改善認(rèn)知的作用[40-41]。

目前，調(diào)節(jié)腸道菌群也成為AD防治研究的新熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群可通過自身代謝產(chǎn)物、改變?nèi)梭w生理功能狀態(tài)、免疫及內(nèi)分泌等多種途徑來調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，當(dāng)腸道微生物發(fā)生變化時(shí)，大腦功能也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，這可能與AD密切相關(guān)。有研究證實(shí)多途徑植入益生菌如糞菌移植等可通過改變腸道微生態(tài)激活人體免疫系統(tǒng)、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的發(fā)揮，其主要病理機(jī)制為調(diào)節(jié)血腦屏障、減少Aβ沉積及減輕Tau蛋白過度磷酸化所致神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而發(fā)揮預(yù)防及延緩AD進(jìn)展的作用[42-44]。

3 總結(jié)

AD為一種漸進(jìn)性疾病，目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，臨床藥物治療效果欠佳，而我國(guó)AD患者數(shù)量逐漸上升，已成為不可忽視的公眾健康問題，未來積極開展對(duì)AD的預(yù)防研究，探討影響AD的危險(xiǎn)因素，對(duì)高危人群采取積極干預(yù)措施，延緩AD的發(fā)病及進(jìn)展，將對(duì)國(guó)民健康及社會(huì)的發(fā)展具有重要意義，因此在AD的預(yù)防領(lǐng)域研究工作依然任重而道遠(yuǎn)。