梁國慶 綜述 劉曉強 審校

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科（天津 300052）

隨著人類壽命的逐漸延長，社會老齡化程度日益加重，各種與衰老相關的疾病逐漸引起重視，其中遲發(fā)性性腺功能減退健康問題直接影響著中老年的生活質(zhì)量，已成為近年的研究熱點。本文將對遲發(fā)性性腺功能減退的發(fā)病機制、診斷、治療進行綜述。

一、LOH定義及由來

上世紀40年代，德國學者Werner[1]發(fā)現(xiàn)中老年男性容易出現(xiàn)類似于女性圍絕經(jīng)期的癥狀，如：潮熱、陣汗、性功能減退和易怒煩躁等，首次提出了男性更年期綜合征(male climacteric)這個名稱。此后的半個世紀，人們對男性更年期這個定義始終存在著爭論，原因是中老年男性體內(nèi)的睪酮（testosterone,T）水平并沒有完全類似女性雌激素那樣出現(xiàn)驟然的下降，而是伴隨著增齡出現(xiàn)逐漸的緩慢下降過程[2]，即便是70-80歲的高齡男性，其體內(nèi)可能仍然存在一定正常量的睪酮。因此，陸續(xù)出現(xiàn)其他命名，如：絕雄（andropause）、部分雄激素缺乏綜合征 (partial androgen deficiency in the aging male,PADAM)和中老年男性雄激素缺乏癥(androgen deficiency in the aging male,ADAM)，直至2002年國際老年男子研究學會 (international society for the study of the aging male,ISSAM)將其改名為遲發(fā)性性腺功能減退癥[3](1ate-onset hypogonadism,LOH)。目前，學界普遍認為此提法更科學而廣泛接受，其特征為具有明顯的臨床癥狀和血清睪酮水平低下。此種狀態(tài)將嚴重影響患者本人的生活質(zhì)量，并給多器官、系統(tǒng)的功能造成不良影響。臨床癥狀主要包括原發(fā)癥狀及血清睪酮缺乏引發(fā)的一系列其他癥狀和體征[4]。原發(fā)癥狀主要為三方面：(1)性欲減退、性活動頻率降低、晨勃減少、對性活動失去愉悅感；(2)精神心理改變，如：情緒化、易怒、抑郁或對平時喜愛的事物失去興趣；(3)易疲勞乏力、缺乏活力。睪酮低下引發(fā)的癥狀和體征包括：(1)肌肉萎縮、肌肉容量減少和力量減退、體內(nèi)脂肪量增加、體重指數(shù)增高、男性乳房發(fā)育；(2)骨質(zhì)疏松及骨密度減低、骨關節(jié)疼痛；(3)記憶力差、注意力減退、潮熱易出汗；(4)睡眠紊亂、失眠次數(shù)增多、工作表現(xiàn)變差；(4)睪丸萎縮、睪丸質(zhì)地變軟、精液量減少。

LOH是男性衰老過程中的一種相對常見疾病，由于所納入調(diào)查研究人群不同以及統(tǒng)計方法的差異，各文獻報道的LOH患病率存在較大差異。2016年針對我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)[5]，社區(qū)中老年男性人群出現(xiàn)LOH病征及血清睪酮水平低下的患病率達9.1%。老年男性血清睪酮水平受周圍環(huán)境及飲食習慣等因素的影響，個體間差異較大，城市社區(qū)男性LOH患病率較農(nóng)村地區(qū)顯著增高，城市社區(qū)人群的平均血清睪酮水平較農(nóng)村男性降低[6]。歐洲多項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)40歲以上男性LOH的患病率達2～15%[7-12]，且與肥胖、代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)及2型糖尿病等疾病并存。

二、LOH的發(fā)病機制

LOH具體發(fā)病機制尚未完全清晰，但核心機制是睪酮水平低下[13]。老年男性體內(nèi)的睪酮水平低下包括睪酮分泌能力下降和生物學活性低下，導致LOH的產(chǎn)生。

（一）睪酮分泌能力下降

男性血清睪酮達最高水平的年齡在25～30歲左右，而后每年以1-1.4%的速率降低[13]。由于男性年齡增大導致睪丸間質(zhì)細胞(Ledig cells,LCs)數(shù)量減低和功能下降，是睪酮分泌量不足的核心發(fā)病原因[14]。中老年男性下丘腦 -垂體-性腺軸 （hypothalamic pituitary gonadal axis,HPG）的功能伴隨增齡出現(xiàn)一系列變化：（1）下丘腦分泌儲存功能受損導致促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的分泌量減少、節(jié)律紊亂[15]。男性30歲以后逐漸出現(xiàn)LCs數(shù)量減少，80歲以上男性睪丸體積較年輕時降低15%[16]，睪丸質(zhì)地變軟，睪丸上皮細胞明顯退化和結締組織比例顯著提高，細胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體出現(xiàn)空泡化，導致睪丸纖維化和血流不足，造成LCs合成及分泌睪酮功能降低，睪酮水平伴隨著增齡逐漸出現(xiàn)下降[17]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖的LOH患者睪酮水平明顯下降，可能是由于影響垂體分泌的黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平降低，直接損傷其睪丸功能[18]。睪丸LCs對LH的刺激反應性也同樣出現(xiàn)下降，導致LH脈沖振幅減小，釋放不規(guī)律，出現(xiàn)LH分泌功能障礙，睪酮分泌的晝夜節(jié)律減退甚至消失，從而導致血清睪酮水平下降[19]。（2）垂體前葉產(chǎn)生的LH與LCs表面LH受體 （luteinizing hormone receptor,LHR）相結合的反應性下降。LHR是一類糖蛋白激素受體，屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族。LHR與G蛋白耦聯(lián)，激活cAMP/PKA信號通路，磷酸化某些下游甾體生成蛋白。男性伴隨著增齡，HPG軸對LH的反饋抑制敏感性降低，對GnRH應答能力下降[19]。（3）睪酮的合成是一系列酶促反應過程，主要包括類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白 （steroidogenic acute regulatory protein,StAR）、膽固醇側鏈裂解酶 （P450 side-chain cleavage enzyme,P450scc）和羥基固醇脫氫酶（3β-hydroxyl steroid dehydrogenase,3β-HSD）。StAR主要參與類固醇合成的早期調(diào)節(jié)，是類固醇激素合成的真正限速步驟[20]。游離的膽固醇由StAR調(diào)節(jié)從線粒體外膜轉運到內(nèi)膜，經(jīng)過一系列酶促反應后最終轉化為睪酮[21]。P450scc是生物體內(nèi)參與甾醇類激素、膽固醇、脂肪酸合成及降解的關鍵酶，對生殖器官生長發(fā)育和性腺激素的各種合成都具有重要作用。3β-HSD是依賴NAD(P)H/NAD(P)+的氧化還原酶，參與體內(nèi)性激素的代謝，維持各種激素的相對平衡[22]。睪丸LCs在老化過程中，StAR、P450scc、3β-HSD等酶的活性與表達能力均明顯下降，導致睪酮合成能力下降。（4）中老年男性血漿中的性激素結合球蛋白 (sex hormone-binding globulin,SHBG)水平伴隨著年齡增加以每年約1.2%速率上升，睪酮水平逐漸下降,游離睪酮(free testosterone,FT)和生物活性睪酮 (bioavailable testosterone,Bio-T)則下降更加明顯[23,24]。

（二）雄激素受體異常

雄激素受體(androgen receptor,AR)廣泛的存在于人體眾多組織及器官中，作為雄激素依賴的轉錄調(diào)節(jié)因子，AR只有與雄激素結合，激活相關基因后才能發(fā)揮出雄激素的生理效應[25]。AR與雄激素結合后核轉位進入細胞核內(nèi)，識別并結合靶基因上游的雄激素反應作用元件(androgen response element,ARE)，啟動靶基因轉錄，從而產(chǎn)生生物學效應[25]。研究發(fā)現(xiàn)AR基因轉錄活性的細微調(diào)節(jié)由多聚谷氨酸可變長度所決定，并由其外顯子1區(qū)氨基端轉錄調(diào)節(jié)區(qū)三核苷酸(copy number variation,CAG)重復序列編碼，與AR轉錄活性和表達有關[26]。衰老可造成AR水平下調(diào)，敏感性降低。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)LOH患者與健康人群相比，AR基因CAG重復序列長度存在著多態(tài)性[26]。重復序列越長，AR轉錄活性則降低，雄激素的敏感性也越低，因此推測CAG的重復長度可能是LOH的遺傳因素之一。國外研究亦證實[27,28]AR基因CAG重復序列與LOH臨床癥狀嚴重程度及患病率有相關性，認為尤其相對于睪酮水平接近正常的LOH患者，檢測其CAG序列多態(tài)性是有必要的。

（三）單核苷酸多態(tài)性與LOH遺傳易感性

研究發(fā)現(xiàn)[29]單核苷酸多態(tài)性 （Single nucleotide polymorphism,SNP）與雄激素的變化有關。歐洲學者采取基因組關聯(lián)方法檢測發(fā)現(xiàn)[29]，位于17p13位點上的rs727428、rs179941及rs72829446三個遺傳標記與雄激素的表達存在顯著相關關系。我國學者研究發(fā)現(xiàn)[30]SNP位點rs5935505的雄激素基因型出現(xiàn)LOH發(fā)病風險更高，年齡、SHBG水平、吸煙及酒精的攝入使rs5935505雄激素基因型人群發(fā)生LOH風險增高。此項研究將為LOH疾病的治療提供潛在靶點和新的診療思路。

（四）腸道內(nèi)毒素與LOH的相關性

有學者提出腸道內(nèi)毒素導致LOH的理論[31]，即內(nèi)毒素直接抑制LCs類固醇生成，導致睪丸LCs生成的睪酮量減少。腹型肥胖和高脂飲食將會導致腸道細菌出現(xiàn)移位，通透性發(fā)生變化，以致細菌的內(nèi)毒素穿過腸腔，出現(xiàn)代謝性內(nèi)毒素血癥，誘發(fā)全身各種炎癥反應，直接或間接的抑制LCs合成。

三、LOH的診斷

目前對于LOH的診斷仍無統(tǒng)一標準，主要依據(jù)[32-34]包括與睪酮缺乏相一致的臨床癥狀和血清生化檢測睪酮水平低下，同時結合睪酮補充治療(testosterone supplement therapy,TST)判斷是否有效作為輔助診斷。最常用的癥狀問卷有：德國學者Heinenmann等[35]制訂的老年男子癥狀AMS問卷 (aging male symptoms scale,AMS)，美國Morley等[36]推薦的老年男子雄激素缺乏(androgen deficiency in aging male,ADAM)調(diào)查表。AMS問卷及ADAM量表的敏感性較高，分別為83%和97%，而特異性卻普遍較低，分別為39%和30%，被認為不適合單獨作為判斷是否存在LOH的標準[37]。因此，LOH臨床識別及癥狀的評估依據(jù)原發(fā)癥狀及睪酮缺乏引發(fā)的癥狀及體征評判。3個原發(fā)癥狀為識別LOH的最強預測因子[38]：性欲減退和性功能障礙；情緒改變、易怒或抑郁；易疲勞和缺乏活力。睪酮缺乏引發(fā)的癥狀及體征包括[38]：肌肉力量減退、肌肉量減少，體脂增加、體重指數(shù)增高，注意力減退、記憶力差，骨質(zhì)疏松、骨密度低下，睡眠紊亂、失眠增多、睪丸體積減小及質(zhì)地變軟等，須排除其他疾病如：糖尿病、貧血、甲狀腺功能亢進或減低等。

單純依據(jù)臨床癥狀對LOH難以作出準確診斷，因為大部分患者的癥狀不具有特異性。老齡化伴隨的相關疾病同樣可出現(xiàn)類似于睪酮缺乏的臨床癥狀，肥胖和慢性病將會明顯抑制體內(nèi)睪酮的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)[39,40]男性體重指數(shù)（body mass index,BMI）超標或嚴重腹型肥胖會明顯降低血清睪酮，BMI超過30 kg/m2的睪酮水平較正常人平均下降5 nmol/L。因此，實驗室進行血清睪酮檢測對準確診斷LOH是密不可分的。當存在相應臨床癥狀則提示患者存在睪酮缺乏的可能，進一步實驗室檢測明確睪酮水平低下，方可診斷為LOH[41]。

由于正常人的睪酮分泌具有時間節(jié)律性，尤其是年輕男性的節(jié)律性更趨明顯，老年男性則變得相對遲鈍甚至消失。研究證實[42,43]年輕男性的血清睪酮分泌最高峰在上午3:00-11:00，而游離睪酮及生物活性睪酮的峰值出現(xiàn)在上午8:00-10:00。睪酮水平在同一個體內(nèi)亦存在著變異性，每天的檢測值都具有波動性，并且在進食后及接受混合餐飲食均可使睪酮水平出現(xiàn)下降[44,45]。因此，診斷LOH時建議應將血清睪酮的檢測時間安排在上午7:00-11:00，并且進行非同日兩次空腹采集靜脈血[46]。血清SHBG水平受年齡增長、脂代謝紊亂、腹型肥胖及肝功能異常等因素影響[34]，總睪酮與增齡及LOH臨床癥狀相關關系不明顯，而游離睪酮水平與增齡呈負相關，較總睪酮變化更敏感。因此，總睪酮對于診斷LOH存在一定的局限性，僅以總睪酮診斷LOH容易造成漏診[13,47]。游離睪酮是真正能反映人體內(nèi)具有生物學意義的睪酮[33,46]，與LOH癥狀關系更緊密，尤其對于SHBG過高或過低及過度肥胖男性，游離睪酮更精確篩查LOH[47,48]。目前檢測游離睪酮的金標準是平衡透析法，但由于這種檢測方法較復雜且成本高，臨床難以全面推廣。常用根據(jù)已知總睪酮、SHBG和血清白蛋白濃度計算游離睪酮[1]，計算公式見網(wǎng)址:http://www.issam.ch/freetesto.htm。

LOH的主要病理生理改變是生物活性睪酮水平的下降，進而導致性功能障礙、性欲低下、體能減退、肥胖、抑郁等臨床癥狀[38]，TST治療則是通過補充外源性睪酮恢復機體的正常生理濃度睪酮，改善睪酮缺乏引起的相關癥狀[49]。國際上關于LOH的指南中提出[34,38]：睪酮水平低于8nmol/L則進行TST治療將使患者獲益；睪酮水平在8-12 nmol/L，則建議再次檢測總睪酮及SHBG，計算或者直接測定游離睪酮；如果游離睪酮＜225 pmol/L，則進行TST治療。但當LOH診斷存在可疑或臨床癥狀與睪酮缺乏的相關性難以確定時，試驗性睪酮治療（testing testosterone therapy,TTT）則是一種恰當?shù)倪x擇[50]。如果臨床癥狀得到明顯改善，則達到明確診斷和改善患者生活質(zhì)量的雙重目的。TST治療存在多器官或系統(tǒng)效應，LOH臨床癥狀也具有多樣性，TTT的時間也各不相同。Saad等[51]研究發(fā)現(xiàn)，性欲在3～6周改善，生活質(zhì)量表現(xiàn)在3～4周內(nèi)改善，性交滿意度在6周后改善，IIEF量表的勃起功能評分在3月后改善，最大療效需要3～6月；肌力和肌肉容量在12～20周起效，脂質(zhì)代謝在3月改善；1周后空腹血糖及胰島素水平降低，血糖控制在3～12月時最明顯；紅細胞生成作用在3月時出現(xiàn)，9～12月達到峰值。國際上對于LOH指南中提出[34,38]：性欲及性功能在3～6月改善，如果沒有改善則應停止TTT治療，尋求其他原因，如：繼發(fā)性性腺減退癥包括高泌乳素血癥、血色素沉著病、濫用大麻或阿片類藥物等。因此，對于TTT治療時間需要采用3個月的治療，可以滿足判斷藥物療效及改善臨床癥狀的基本需求。

四、LOH的治療與監(jiān)測

（一）非藥物治療

LOH與代謝綜合征、腹型肥胖及2型糖尿病等多種疾病共患共存[37]。BMI與血清睪酮水平呈負相關，可通過改變不良生活方式和健康飲食結構，少食油膩及高脂食物，減輕體重，改變BMI至正常范圍，增加肌肉含量和肌力，能夠改善肥胖患者的血清睪酮水平和性功能[52]。保持適度規(guī)律的體育運動，額外的醫(yī)療干預如：負重運動，積極治療相關伴隨疾病及合并癥，能有效減少糖尿病、骨質(zhì)疏松及心血管疾病的風險，減輕或消除LOH各種臨床癥狀和改善骨密度[52-54]。避免濫用各種激素類藥物[55,56]如：阿片類、抗雄激素藥物及糖皮質(zhì)激素等。

（二）外源性睪酮補充治療

外源性補充睪酮目的是維持血漿睪酮正常生理濃度，減少睪酮缺乏誘發(fā)的性功能障礙等一系列臨床癥狀[32,57]。常用雄激素制劑包括有口服、肌注、經(jīng)皮和皮下埋植等多種方式。目前常用的口服制劑為十一酸睪酮[58]，由于其具有較長的脂肪酸，可通過淋巴液脂類傳輸?shù)竭_體循環(huán)，有效避免肝毒性和肝臟的首過代謝。因口服睪酮制劑的吸收與食物脂肪含量高度相關，以致出現(xiàn)個體內(nèi)及個體之間藥物代謝動力學的差異較大[47,58]，因此建議患者在餐中伴食物一起服用。推薦劑量為每次80 mg，每天兩次，可以滿足LOH患者的生理需要量。由于口服睪酮制劑攜帶及給藥較為方便，尤其適用老年LOH患者的睪酮補充治療[59]。常用肌注睪酮制劑為十一酸睪酮注射液，注射間隔時間為每4周注射一次，對于肌肉含量及骨量減少的老年患者更加有效[60]。但是，由于長效肌注睪酮制劑不能模擬睪酮分泌的晝夜節(jié)律性，對下丘腦-垂體存在長期明顯的負反饋抑制，導致睪丸萎縮和抑制精子生成的不良反應[61]。經(jīng)皮睪酮制劑由于模擬人體睪酮分泌的生理節(jié)律變化，是藥物代謝動力學最為理想的睪酮補充治療劑型，被推薦為LOH患者治療的首選[62]。經(jīng)皮睪酮制劑有兩種規(guī)格，睪酮凝膠及睪酮貼片。由于睪酮凝膠通過涂抹皮膚而吸收，使用方便，停藥后又不會造成不良反應，是美國最流行的睪酮補充治療制劑[63]。睪酮貼片可分為陰囊非透皮貼片和透皮貼片兩種類型。皮下埋植睪酮制劑[59]通過埋植于皮下（常為腹部或臀部皮下），能夠緩慢且持久釋放出穩(wěn)定劑量的睪酮，但由于3～6月需要重復手術植入一次，因此難以被患者接受。

（三）內(nèi)源性睪酮補充的促性腺激素治療

外源性睪酮補充治療通過負反饋抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，減低了內(nèi)源性的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）及LH的生成，降低了人體內(nèi)源性睪酮水平，抑制精子生成，導致生育能力受損，造成少精甚至無精[64,65]。因此，對于有生育需求的LOH男性，不宜使用外源性睪酮治療，多種替代治療藥物如：人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotrophin,HCG)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）等[66,67]均可促進精子生成并且能提高血清內(nèi)源性睪酮。不良反應[66]為罕見的皮疹，大劑量的HCG治療可出現(xiàn)患者水腫、體液潴留、乳房女性化及性早熟等。

（四）中醫(yī)中藥治療

傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥可用于部分LOH患者的治療，并取得了一定的療效，主要適用于LOH輕癥患者[68]。國外研究發(fā)現(xiàn)[69]中藥瑪卡提取物能顯著增加動物LCs的細胞質(zhì)面積，刺激LCs的增長，提高血清睪酮水平。大蒜素[70]能有效提高2型糖尿病大鼠的細胞抗氧化酶活性，改善機體清除氧自由基能力，增加雙側睪丸的重量和睪酮分泌指數(shù)（testosterone secretion index,TSI），對睪丸組織有保護作用，能提高血清睪酮水平。中藥石斛葉提取物[71]能顯著提高老年LOH模型大鼠HPG神經(jīng)激素含量，降低SHBG水平，增高了血清睪酮含量，部分緩解LOH癥狀。

（五）其他治療方式

近年來出現(xiàn)干細胞移植和LCs移植療法是研究的熱點。多種干細胞[72]均可被誘導分化成為具有分泌雄激素功能的間質(zhì)樣細胞，其細胞功能受到下丘腦、垂體的調(diào)控，能夠精確分泌達到維持生理功能的激素需要量。目前，干細胞誘導分化技術的嘗試取得初步成功，但獲得具有分泌雄激素的間質(zhì)樣細胞在功能上與LCs細胞尚存在著較大差距。雖然技術上尚不夠成熟，卻被認為是未來較有前途的治療方向。

（六）治療中的監(jiān)測

睪酮補充治療可以減輕或消除LOH的臨床癥狀和體征，但對心血管、前列腺及血液系統(tǒng)可能帶來潛在危害[38,41]。通過規(guī)律的密切監(jiān)測隨訪，動態(tài)觀察血清睪酮水平及病情變化，最大程度避免睪酮補充治療帶來的副作用。在接受睪酮補充治療前都須接受直腸指檢評估前列腺狀況及檢測PSA水平，開始治療后的3、6、12個月分別進行隨訪，而后每年一次隨訪。對于無心血管疾病的患者，在睪酮補充治療前后均不需要隨訪。進行睪酮補充治療開始時檢測血清紅細胞壓積，治療開始后3、6、12個月復查一次，而后每年隨訪一次。一旦紅細胞壓積超過54%，應立即停止治療，直到回歸到正常范圍再考慮減量繼續(xù)睪酮補充[39]?？诜凰岵G酮對肝功能存在潛在影響，因此需要對肝功能進行隨訪檢測。

五、結語

中老年男性LOH的發(fā)病機制、臨床診斷和治療等方面仍存在較多的疑問和挑戰(zhàn)。LOH是一種由于增齡并伴隨相關等多種因素共同作用、相互影響的疾病。治療上需重視健康的生活方式和飲食結構，堅持體育鍛煉，藥物治療主要以睪酮補充為主，治療過程中應定期評估患者的臨床癥狀改善情況及潛在危害，以便對治療結果進行精確把握。近年來涌現(xiàn)出多種新的治療方法，將為該疾病的診治提供新的診治思路。