李中泰 綜述 李彥鋒 審校

1.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心泌尿外科（重慶 400042）；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第990醫(yī)院泌尿外科（河南駐馬店 463000）

臨床上有30%-40%的男性不育癥病因不明，稱為特發(fā)性男性不育癥。盡管一般認(rèn)為特發(fā)性不育癥可能由多種因素引起，包括活性氧（ROS）、未知的遺傳因素以及環(huán)境污染引起的內(nèi)分泌紊亂等[1]，但由于74%的人類蛋白質(zhì)（n=19692）在睪丸中存在表達(dá)，其中1980個(gè)基因在睪丸中的表達(dá)高于其他組織，而且對(duì)睪丸中高表達(dá)基因的分析表明，大多數(shù)相應(yīng)蛋白與精子發(fā)生有關(guān)[2]，因此，在精子發(fā)生過(guò)程中這些基因中的任何突變都可能直接或間接導(dǎo)致生精異常，并導(dǎo)致男性不育。許多所謂“特發(fā)性”不育癥很可能就是某種相關(guān)基因突變所致。然而，至今人們對(duì)涉及男性不育的遺傳基因突變尚知之甚少。為此，本文根據(jù)患者的精液表現(xiàn)特征不同，將特發(fā)性不育癥主要分為三類表現(xiàn)類型：非梗阻性無(wú)精子癥，畸形精子癥，弱（伴畸形）精子癥。結(jié)合近年文獻(xiàn)，總結(jié)了目前為止已經(jīng)較為明確的可導(dǎo)致上述三類表現(xiàn)的常見(jiàn)相關(guān)致病性基因突變。

一、非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）相關(guān)基因

1.影響減數(shù)分裂相關(guān)基因

Tex11基因是第一個(gè)證實(shí)與無(wú)精子癥存在因果關(guān)系的突變基因[3,4]。Yatsenko等[4]對(duì)289例無(wú)精子癥患者和384例正常人的血液和精液標(biāo)本進(jìn)行了X染色體上Tex11基因的突變篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在7例無(wú)精子癥患者中存在突變，正常的對(duì)照組中沒(méi)有這種突變。而且，在33例診斷為減數(shù)分裂停滯的無(wú)精子癥患者（15%）中檢測(cè)到其中5個(gè)存在Tex11突變，這些患者的減數(shù)分裂停止與Tex11缺陷雄性小鼠的表型相似。免疫組化分析顯示，在正常人睪丸晚期精母細(xì)胞，圓形精子細(xì)胞和長(zhǎng)形精子細(xì)胞胞漿中有Tex11蛋白特異性表達(dá)，而Tex11突變的無(wú)精子癥患者出現(xiàn)睪丸內(nèi)減數(shù)分裂停滯和Tex11蛋白表達(dá)缺失。小鼠Tex11基因缺陷導(dǎo)致染色體不聯(lián)會(huì)和交叉形成減少，粗線期精母細(xì)胞在第一次減數(shù)分裂時(shí)染色體不能分離，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和雄性不育。可見(jiàn)，Tex11的生理功能可能是在減數(shù)分裂中促進(jìn)聯(lián)會(huì)的起始和/或維持以及交叉的形成。

Syce1基因編碼一種在減數(shù)分裂過(guò)程中起重要作用的聯(lián)會(huì)復(fù)合體蛋白。該蛋白是聯(lián)會(huì)復(fù)合體中心單元的組成部分。聯(lián)會(huì)復(fù)合體是一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，它在物理上連接姐妹染色單體。電鏡顯示它是一個(gè)由中心單元和兩個(gè)側(cè)單元組成的拉鏈狀結(jié)構(gòu)。小鼠Syce1基因破壞會(huì)導(dǎo)致其DNA修復(fù)不完全，聯(lián)會(huì)復(fù)合體和交叉的缺失。Syce1缺失小鼠表現(xiàn)為無(wú)精子癥，在偶線期表現(xiàn)出成熟停滯。對(duì)一個(gè)近親家庭中兩例患非梗阻性無(wú)精子癥兄弟的研究發(fā)現(xiàn)：兩例患者均為Syce1一個(gè)剪切位點(diǎn)的純合突變，患者睪丸免疫染色Syce1蛋白為陰性。組織學(xué)檢查顯示患者精母細(xì)胞未發(fā)育成熟，表現(xiàn)為成熟阻滯。可見(jiàn)，Syce1突變以常染色體隱性遺傳方式，成為導(dǎo)致男性NOA的病因[5,6]。

Tex15基因定位于8號(hào)染色體，為睪丸特異性表達(dá)。Tex15參與同源染色體的聯(lián)會(huì)和減數(shù)分裂同源重組。小鼠Tex15功能喪失可導(dǎo)致雄鼠減數(shù)分裂的早期停滯，同時(shí)完全缺乏粗線期精母細(xì)胞，具體表現(xiàn)為精母細(xì)胞染色體聯(lián)會(huì)失敗。在存在突變的精母細(xì)胞中，DNA雙鏈分裂(DSB)可以形成，但重組蛋白R(shí)ad51和Dmc1在減數(shù)分裂染色體上的定位嚴(yán)重受損。為此，有學(xué)者認(rèn)為T(mén)ex15可以調(diào)控DNA修復(fù)蛋白(如Rad51和Dmc1)在DSB部位的裝載，其缺失則導(dǎo)致減數(shù)分裂重組失敗。一項(xiàng)對(duì)土耳其近親家庭中8個(gè)兄弟姐妹的研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)存在無(wú)精子癥，1個(gè)存在重度少精子癥，一個(gè)年齡最小的未成年弟弟生育能力尚不明確，他們4人均存在Tex15的一個(gè)無(wú)義突變，該突變可能導(dǎo)致其第一外顯子的翻譯過(guò)早終止，導(dǎo)致生精缺陷。所有受影響的兄弟都呈現(xiàn)出一種與Tex15基因敲除小鼠模型相似的表型，表現(xiàn)為睪丸體積的顯著減小和減數(shù)分裂的停止[7]。

Arafat等采用全基因組分型和外顯子組測(cè)序方法，在5例具有成熟阻滯的無(wú)精子癥近親家族成員中鑒定發(fā)現(xiàn)Tdrd9中存在一個(gè)4bp缺失移碼突變，該類患者的臨床表型與在Tdrd9基因敲除小鼠中觀察到的表型類似。該基因已證明參與長(zhǎng)散布元素-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子沉默[8]?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示Tdrd9蛋白在減數(shù)分裂過(guò)程中發(fā)揮極為重要的作用。

在大多數(shù)真核生物中，減數(shù)分裂同源重組由兩個(gè)重組酶系統(tǒng)介導(dǎo)：普遍存在的Rad51和減數(shù)分裂特異的Dmc1。在Rad51介導(dǎo)的同源重組系統(tǒng)中，Rad51和5個(gè)Rad51的旁系同源基因是正常Rad51功能所必需的，但Rad51蛋白在人類減數(shù)分裂中的作用尚不清楚。Yang等研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)表現(xiàn)為減數(shù)分裂停滯和無(wú)精子癥的不育家庭，其在Rad51的一個(gè)旁系同源基因Xrcc2上發(fā)現(xiàn)1bp純合子替換（c.41T>c/p.Leu14Pro）。但在127例其他非梗阻性無(wú)精子癥患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何Xrcc2隱性突變。通過(guò)制備Xrcc2-c.T41C/p.Leu14Pro基因突變小鼠模型，證實(shí)其雄性純合子表現(xiàn)為減數(shù)分裂停滯、無(wú)精子癥和不育[9]。

He等對(duì)中國(guó)近親家系兩例患者 （1例男性為NOA，1例女性為卵巢早衰）的DNA全外顯子序列研究發(fā)現(xiàn)在Dmc1中存在一個(gè)共同的新純合錯(cuò)義突變(NM_007068.3:c.106G>A,p.Asp36Asn)。該錯(cuò)義突變導(dǎo)致Dmc1的H3TH基序中保守的天冬氨酸殘基被天冬酰胺取代，這種替換導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。組織學(xué)分析顯示男性患者生精小管中缺乏精子。免疫組化顯示精子發(fā)生在減數(shù)分裂前期的偶線期受阻。系譜分析顯示該家系中Dmc1突變引起的NOA和卵巢早衰具有常染色體隱性遺傳模式[10]。

Khelifa等報(bào)告在一個(gè)近親家庭兩個(gè)兄弟中觀察到編碼減數(shù)分裂雙鏈斷裂形成蛋白1(Mei1)的基因純合子錯(cuò)義突變，他們患有減數(shù)分裂停滯導(dǎo)致的非梗阻性無(wú)精子癥。而且，已有研究顯示在小鼠模型中，Mei1基因敲除與減數(shù)分裂停滯有關(guān)。因此該研究認(rèn)為這兩兄弟的減數(shù)分裂停滯可能是由染色體聯(lián)會(huì)所必須的Mei1基因的改變所引起[11]。

Gershoni等對(duì)3個(gè)家系的患病和未患病兄弟進(jìn)行全外顯子組或全基因組測(cè)序，進(jìn)行生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新的可能導(dǎo)致無(wú)精子癥的突變基因：Meiob、Tex14和Dnah6。這些基因分別與不同的減數(shù)分裂過(guò)程有關(guān)：減數(shù)分裂交叉，子細(xì)胞脫落，染色體的快速前期運(yùn)動(dòng)[12]。

2.影響單倍體精細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)節(jié)和細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因

Zmynd15基因（含mynd的鋅指蛋白15）在小鼠中只在單倍體精細(xì)胞中表達(dá)，并通過(guò)募集組蛋白脫乙酰酶(HDAC)而作為轉(zhuǎn)錄抑制因子發(fā)揮作用。Zmynd15基因缺陷小鼠顯示出晚期精子發(fā)生的中斷，單倍體細(xì)胞中基因表達(dá)的破壞，從而引起后期精細(xì)胞的耗竭，出現(xiàn)無(wú)精子癥，導(dǎo)致完全不育，這表明該蛋白產(chǎn)物是精子發(fā)生所必需的轉(zhuǎn)錄抑制因子。有研究發(fā)現(xiàn)在一個(gè)近親家庭的3個(gè)無(wú)精子癥兄弟中存在Zmynd15基因的純合突變[13]。

Tan等在無(wú)血緣關(guān)系的兩個(gè)近親家庭的多個(gè)同時(shí)具有NOA和先天性白內(nèi)障的成員中，發(fā)現(xiàn)Tdrd7基因（表達(dá)一種含Tudor表位的RNA結(jié)合蛋白）兩個(gè)新突變，導(dǎo)致其功能喪失。組織學(xué)分析顯示：男性患者的生精小管內(nèi)缺乏成熟精子。對(duì)Tdrd7基因相似位置進(jìn)行破壞的小鼠模型精確復(fù)制了人類的上述表型。因而得出結(jié)論，Tdrd7基因是男性無(wú)精子癥致病基因，具有常染色體隱性遺傳方式[14]。已有研究表明：Tdrd7蛋白對(duì)于單倍體精子細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，并與Tdrd6蛋白一起確定染色質(zhì)體（chromatoid bodies）的關(guān)鍵生物合成過(guò)程。

3.影響干細(xì)胞分化和增殖相關(guān)基因

Taf4b，又稱TAFII105（RNA聚合酶II），是一種TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子，是RNA聚合酶II基本轉(zhuǎn)錄機(jī)制中TFIID復(fù)合體的組成部分。對(duì)一個(gè)近親家庭中1個(gè)少精子癥和3個(gè)無(wú)精子癥兄弟的研究發(fā)現(xiàn)存在Taf4b基因的純合截短突變[13]。Taf4b缺失小鼠出現(xiàn)獨(dú)特的睪丸表型，包括早期生育能力正常，12周后完全喪失生育能力，表現(xiàn)為精子發(fā)生缺陷、生殖細(xì)胞喪失和睪丸退化。Taf4b是有絲分裂所必需的，特別是在性腺細(xì)胞和精原細(xì)胞中。成年男性生育能力的維持需要干細(xì)胞的增殖和分化，而Taf4b似乎為生殖細(xì)胞干細(xì)胞分化和增殖所必需。

4.影響雄激素受體功能相關(guān)基因

Ma等對(duì)776例確診為NOA的患者和709例明確為生育力正常的男性，通過(guò)外顯子測(cè)序鑒定了包括USP26在內(nèi)的男性不育相關(guān)基因的遺傳變異。同時(shí)采用免疫沉淀法和熒光素酶法檢測(cè)了USP26基因突變對(duì)Hela細(xì)胞和TM4細(xì)胞雄激素受體結(jié)合、泛素化和轉(zhuǎn)錄活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)USP26存在6個(gè)新的錯(cuò)義突變和1個(gè)新的同義突變。在錯(cuò)義突變中，USP26 R344W顯著降低了USP26與AR的結(jié)合親和力和去泛素化活性，從而消除了USP26對(duì)Hela和TM4細(xì)胞AR轉(zhuǎn)錄活性的抑制作用。其結(jié)論為USP26新的變異體p.R344W可能通過(guò)影響AR功能與NOA相關(guān)[15]。

5.影響DNA修復(fù)相關(guān)基因

Mcm8與Mcm9基因產(chǎn)物形成復(fù)合物。這兩個(gè)基因的缺失會(huì)影響配子發(fā)生和體細(xì)胞周期中同源重組介導(dǎo)的DNA修復(fù)。Mcm8缺失小鼠表現(xiàn)為不育，精母細(xì)胞在減數(shù)分裂前期I阻滯于偶線期。現(xiàn)有研究表明，Mcm8蛋白的功能與Tex15的功能類似，Mcm8-Mcm9復(fù)合物促進(jìn)DNA損傷位點(diǎn)修復(fù)蛋白R(shí)ad51的招募，以促進(jìn)同源重組[16]。已有研究證明Mcm8基因變異與女性絕經(jīng)年齡顯著相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)近親家庭中女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和男性表現(xiàn)為小睪丸和無(wú)精子癥的患者進(jìn)行的基因篩查，顯示Mcm8基因存在兩個(gè)新的純合突變，突變導(dǎo)致所表達(dá)蛋白的截短或顯著縮短。定量分析顯示突變純合子中總Mcm8蛋白顯著減少，而雜合子中總Mcm8蛋白則中等減少?？梢?jiàn)，Mcm8蛋白無(wú)論對(duì)男性還是女性的性腺發(fā)育和維持均至關(guān)重要[17]。

FANCM（Fanconi anemia complementation group M）正常定位于生精小管的支持細(xì)胞和生精細(xì)胞，并隨著生殖細(xì)胞的發(fā)育而表達(dá)增強(qiáng)。Kasak等在4個(gè)NOA和唯支持細(xì)胞綜合征（SCOS）患者中發(fā)現(xiàn)FANCM存在突變。FANCM等位基因突變導(dǎo)致其功能缺失的SCOS患者的支持細(xì)胞中未檢測(cè)到或僅檢測(cè)到該蛋白微弱表達(dá)。該項(xiàng)研究證明FANCM等位基因功能缺失突變可導(dǎo)致無(wú)精子癥[18]。鑒于FANCM是有絲分裂細(xì)胞DNA斷裂修復(fù)所必需的，而DNA斷裂修復(fù)是精子發(fā)生過(guò)程中染色質(zhì)重塑的基礎(chǔ)，因此，F(xiàn)ANCM在精子細(xì)胞DNA斷裂修復(fù)中可能是必需的。

6.影響減數(shù)分裂前期精母細(xì)胞成熟相關(guān)基因

Stx2(Syntaxin2)基因編碼一種硫基糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)體,也被稱為上皮生成素 （epimorphin），是SNARE（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor）蛋白家族中的成員，在各種類型的細(xì)胞中都有表達(dá)。STX2蛋白定位于粗線期晚期生殖細(xì)胞胞漿中，推測(cè)亞細(xì)胞定位在粗線期/二倍體精母細(xì)胞的高爾基體中，在硫基糖脂的轉(zhuǎn)運(yùn)和/或亞細(xì)胞分布中發(fā)揮作用。Stx2缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠生精障礙，表現(xiàn)為精原細(xì)胞在減數(shù)分裂前期的多核化和精子發(fā)生受阻，這表明該蛋白在膜功能和/或細(xì)胞間橋中發(fā)揮作用。日本一項(xiàng)針對(duì)131例非梗阻性無(wú)精子癥男性進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)一例患者出現(xiàn)Stx2純合移碼突變?；颊弑憩F(xiàn)為無(wú)精子癥，睪丸相對(duì)較小，卵泡刺激素水平輕度升高，但無(wú)其他臨床特征?；颊卟G丸組織學(xué)顯示出現(xiàn)普遍性成熟阻滯和多核精母細(xì)胞。該結(jié)果表明，Stx2突變導(dǎo)致伴有多核精母細(xì)胞的成熟阻滯，并占非梗阻性無(wú)精子癥的一小部分[19]。

二、畸形精子癥相關(guān)基因

畸形精子癥是指精子樣本中超過(guò)96%的精子形態(tài)異常。主要存在四種典型的嚴(yán)重畸形精子癥類型：巨精子癥，圓頭精子癥，無(wú)頭精子綜合征及鞭毛多種形態(tài)異常（MMAF）。

1.巨精子癥相關(guān)基因

巨精子癥(Macrozoospermia)，也稱為大頭精子綜合征（macrocephalic sperm head syndrome），其特征是很高比例的精子具有增大和形狀不規(guī)則的頭部，并有多個(gè)鞭毛。這些精子顯示出很高的多倍體率，許多是四倍體。巨精子癥患者是由AURKC突變導(dǎo)致，AURKC是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Aurora亞家族的成員，是染色體乘客復(fù)合體 (chromosomal passenger complex，CPC)的組成部分。CPC是有絲分裂事件的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括染色體分離和胞質(zhì)分裂。它在著絲粒處具有確保染色體正確排列和分離的重要功能，是染色質(zhì)誘導(dǎo)微管穩(wěn)定和紡錘體組裝所必需的。AURKC蛋白的缺陷導(dǎo)致減數(shù)分裂受阻和染色體不平衡配子的產(chǎn)生[20]，導(dǎo)致多倍體率高，這是巨精子癥的典型特征。

2.圓頭精子癥相關(guān)基因

圓頭精子癥（Globozoospermia）的特征是在射精中存在大量缺少頂體的圓頭精子。這些精子細(xì)胞不能粘附和穿透透明帶，其形態(tài)單一，所有精子均表現(xiàn)出相同的異常。單一形態(tài)圓頭精子癥，約80%的患者是由單一基因突變所引起。研究顯示圓頭精子癥是由DPY19L2突變所致[21]。DPY19L2是內(nèi)核膜的跨膜蛋白，是將頂體錨定于細(xì)胞核的必要物質(zhì)。DPY19L2基因敲除小鼠模型顯示，形成的頂體在與細(xì)胞質(zhì)一起從精子中完全分離出來(lái)之前，會(huì)緩慢地從細(xì)胞核中分離出來(lái)。此外，對(duì)一個(gè)血親家族的圓頭精子癥的研究發(fā)現(xiàn)在SPATA16基因中存在一個(gè)純合突變。SPATA16突變與DPY19L2突變相比較更加罕見(jiàn)，僅在兩個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)[22]。SPATA16定位于高爾基體，在圓形精子細(xì)胞和長(zhǎng)形精子細(xì)胞階段參與前頂體顆粒向頂體的運(yùn)輸，因此，在精子形成過(guò)程中對(duì)于頂體的形成起著至關(guān)重要的作用。

3.無(wú)頭精子綜合征相關(guān)基因

無(wú)頭精子綜合征（Acephalic spermatozoa syndrome）主要特征為精液中以無(wú)頭的精子占主導(dǎo)。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)近親婚配家系成員中存在多人發(fā)病，高度提示其為常染色體隱性遺傳疾病。 在小鼠中，Prss21、oaz3、Cntrob、Ift88、Odf1和Spata6等基因的功能異常所引起的無(wú)頭精子綜合征導(dǎo)致雄性不育。然而，這些基因的任何變異體都沒(méi)有在人類中被證實(shí)。目前，人類已鑒定出數(shù)量有限的無(wú)頭精子相關(guān)基因。Zhu等在17例男性不育患者中發(fā)現(xiàn)有8例患者存在Sun5基因突變，其中5例為復(fù)合雜合突變，3例為純合突變。Sun5表達(dá)一種睪丸特異性核膜蛋白，在圓形精子細(xì)胞階段定位于朝向頸段的精子核膜，在精子形成過(guò)程中表達(dá)于精子頭尾交界處，在核外膜與中心體的連接中起著關(guān)鍵作用。Sun5基因缺陷導(dǎo)致無(wú)法形成精子的植入凹和基板，從而導(dǎo)致無(wú)頭精子的形成。因?yàn)镾un5純合突變或復(fù)合雜合突變才能導(dǎo)致無(wú)頭精子癥，因此，符合常染色體隱性遺傳的單基因遺傳病特征[23]。Sun5基因敲除小鼠模型的精子多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)頭精子，且雄鼠表現(xiàn)為不育[24]。PMFBP1突變可破壞精子頭部與尾部之間的聯(lián)系，導(dǎo)致人和小鼠無(wú)頭精子和雄性不育[25]。最近，Sha等通過(guò)對(duì)兩例無(wú)頭精子表型的不育患者進(jìn)行全外顯子序列分析，發(fā)現(xiàn)一例為CEP112基因第5外顯子純合突變，另一例為CEP112基因第20外顯子雙等位基因突變，所有突變都影響CEP112的coiled-coil結(jié)構(gòu)域，這可能會(huì)影響該蛋白的功能。因而推測(cè)CEP112功能缺失突變可能是人類無(wú)頭精子綜合征的病因[26]。此外，人HOOK1、TSGA10和BRDT基因突變也可能參與無(wú)頭精子的形成過(guò)程。

4.鞭毛多種形態(tài)異常

Ben Khelifa等首先描述了該種畸形精子癥的異質(zhì)性表型特征，稱為“鞭毛多種形態(tài)異常（Multiple morphological abnormalities of the flagella，MMAF）”。 該表型包括無(wú)鞭毛，短鞭毛，彎曲和卷曲鞭毛，寬度不規(guī)則鞭毛[27]。MMAF表型不能用一個(gè)致病基因來(lái)解釋，其病因?qū)W更具異質(zhì)性。近年來(lái)，對(duì)MMAF表型的基因組學(xué)研究已經(jīng)鑒定出導(dǎo)致MMAF和不育的至少18個(gè)突變基因。所編碼蛋白定位于精子鞭毛軸絲和軸絲周圍結(jié)構(gòu)[28,29]。目前，大部分“MMAF蛋白”的確切功能和分子機(jī)制尚不清楚。

三、弱（伴畸形）精子癥相關(guān)基因

通過(guò)基因分析，目前只有4個(gè)基因與弱精子癥有關(guān):Catsper1、Catsper2、Sept12 和 Slc26a8。 而且，這類突變是很罕見(jiàn)的。

在三個(gè)無(wú)血緣關(guān)系的弱精子癥患者中發(fā)現(xiàn)了Slc26a8中存在三個(gè)雜合的錯(cuò)義突變[30]。Slc26a8編碼睪丸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1，一種定位于終環(huán)的精子特異性陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。終環(huán)是一種位于質(zhì)膜下的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，連接哺乳動(dòng)物精子鞭毛的中段和主段部分。Slc26a8缺失小鼠因其精子完全喪失運(yùn)動(dòng)能力和受精能力降低而不育。Slc26a8與囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)結(jié)合，并刺激其活性。CFTR和Slc26a8聯(lián)合調(diào)節(jié)正常的精子運(yùn)動(dòng)和獲能所需的陰離子流。此外，這種跨膜蛋白被認(rèn)為發(fā)揮結(jié)構(gòu)性作用，將終環(huán)的細(xì)胞質(zhì)成分錨定在質(zhì)膜上。

有研究顯示在兩名無(wú)血緣關(guān)系的畸弱精子癥患者中鑒定發(fā)現(xiàn)Sept12基因存在兩個(gè)雜合突變。Sept12編碼一種GTP結(jié)合蛋白Septin12。該蛋白是精子終環(huán)的SEPT環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分[31]。Sept12基因突變小鼠表現(xiàn)為Sept12纖維的形成遭到破壞，精子終環(huán)組織結(jié)構(gòu)紊亂，尾部彎曲，運(yùn)動(dòng)能力降低和SEPT環(huán)結(jié)構(gòu)喪失。對(duì)兩名無(wú)血緣關(guān)系的弱精子癥患者的體外研究表明，兩種突變蛋白均以劑量依賴的方式破壞野生型Sept12纖維的形成，從而發(fā)揮主要的負(fù)性蛋白作用?？傊鲜霭l(fā)現(xiàn)表明，Sept12突變通過(guò)破壞終環(huán)Septin絲的形成而損害精子的結(jié)構(gòu)完整性。

Catsper2突變或缺失已在四個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的弱精癥家族成員中獲得鑒定。Catsper1突變只在一個(gè)血緣家族中被發(fā)現(xiàn)。Catsper是“陽(yáng)離子通道精子相關(guān)蛋白”的縮寫(xiě)，它是一種通道蛋白，特異性定位于精子鞭毛主段的質(zhì)膜上，是精子超活化所必需的。它由四個(gè)獨(dú)立的、由Catsper 1-4基因編碼的造孔α亞基和另外三個(gè)由Catsperβ、Catsperγ 和 Catsperδ 編碼的輔助亞基組成。Catsper通道以cAMP和pH依賴性方式介導(dǎo)精子運(yùn)動(dòng)和超活化所必需的Ca2+內(nèi)流。

四、小結(jié)

精子發(fā)生是一個(gè)極為復(fù)雜而微妙的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，精原細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)有絲分裂、減數(shù)分裂和精子形成過(guò)程，才能成為細(xì)長(zhǎng)的精子。大量的證據(jù)表明，遺傳缺陷是導(dǎo)致精子發(fā)生異常和NOA的主要原因之一。近十余年來(lái)，在生殖生物學(xué)領(lǐng)域，為明確男性不育的遺傳病因已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究工作。高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)極大地促進(jìn)了與男性不育相關(guān)基因的鑒定。通過(guò)對(duì)臨床上具有典型臨床表現(xiàn)的非梗阻性無(wú)精子癥，畸形精子癥，弱精子癥和正常精子性男性不育患者的相關(guān)基因篩查，目前已經(jīng)鑒定了眾多與男性不育相關(guān)的基因。通過(guò)相對(duì)應(yīng)的基因敲除小鼠的表型研究，進(jìn)一步證實(shí)了相關(guān)基因突變與男性不育的因果關(guān)系，并提高了人們對(duì)精子形成和受精過(guò)程中相關(guān)重要結(jié)構(gòu)及其功能的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。相信至今人們對(duì)導(dǎo)致男性不育相關(guān)基因的認(rèn)識(shí)只是冰山一角，特發(fā)性男性不育癥的基因研究將為男性不育癥的準(zhǔn)確遺傳診斷和個(gè)性化治療不斷提供新的理論和新的前景。