慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是各種心臟疾病的終末階段。在美國,心力衰竭病人患病率為1.26%~6.70%[1],我國目前心力衰竭病人約450余萬人[2],伴隨著生活模式的改變以及老齡化進(jìn)程的加快,CHF已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前,CHF臨床治療策略包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、埋藏式自動心臟除顫儀(ICD)、心臟再同步治療(CRT)等[3-4],但CHF仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的重要原因之一。而中醫(yī)中藥在治療CHF方面有一定優(yōu)勢,本課題組運用振心方干預(yù)慢性心力衰竭取得了一定的效果,現(xiàn)報道如下。
1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會2016年頒布的“中國心力衰竭的診斷和治療指南”標(biāo)準(zhǔn),年齡40~85歲,紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ~Ⅳ級;中醫(yī)辨證為陽虛證病人。共入選2017年1月—2018年6月我院門診及住院的符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn),并確診為慢性心力衰竭的病人128例,隨機(jī)分為振心方治療組和對照組,兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、三酰甘油、膽固醇、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。
表1 兩組臨床資料情況比較
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重的心臟瓣膜病,先天性心臟病,急性心肌梗死,肺源性心臟病,急性肺水腫,由于腎、肝等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致心力衰竭者或嚴(yán)重肝、腎功能不全者,甲狀腺功能亢進(jìn)所致心力衰竭,精神障礙者,患有其他嚴(yán)重疾病,不愿或不適合參與者。
1.3 治療方法 對照組給予糾正誘因,限鹽,運用抗心力衰竭藥物ACEI、ARB、β受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃制劑等,對癥治療。治療組在對照組藥物治療的基礎(chǔ)上加用振心方,由山茱萸、白芍、制附子、鹿角霜、桂枝等組成,每日1劑。兩組均治療8周。
1.4 檢測指標(biāo)
1.4.1 6 min步行試驗(six-minute walk test,6MWT) 鼓勵病人盡最大可能長距離的行走,以其6 min內(nèi)完成的距離為試驗結(jié)果,若病人在試驗過程中出現(xiàn)心絞痛、頭暈、呼吸困難等癥狀時,減慢速度或者予以休息,必要時可停止試驗。
1.4.2 超聲檢測 于用藥前后運用彩色多普勒超聲心動圖儀檢測心功能,探頭頻率為4MHz(SYSTEM V及VIVID 7,美國GE公司),分別計算病人心臟指數(shù)(CI)、心排血量(CO)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。
1.4.3 血漿腦鈉肽(BNP)測定 分別于用藥前、治療后空腹抽取病人外周靜脈血2 mL,加入EDTA抗凝試管中,離心分離血漿,并采用化學(xué)發(fā)光法測定血液BNP濃度值,BNP檢測試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司,操作步驟按試劑盒說明書步驟進(jìn)行。
1.4.4 炎癥因子檢測 分別于用藥前、治療后空腹抽取病人靜脈血5 mL,加入EDTA抗凝試管中,離心分離血漿,采用ELISA法檢測病人血C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度。具體操作按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。
2.1 兩組治療前后6 min步行距離比較 治療前兩組6 min步行距離比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),8周后兩組6 min步行距離均增大(P<0.05),且治療組改善程度均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。
表2 兩組6 min步行距離比較(±s) m
與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05
2.2 兩組病人心功能變化情況 治療前兩組血漿BNP水平、CO、CI、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,兩組血漿BNP水平較治療前均有所降低(P<0.05),CO、LVEF、CI較治療前有所升高(P<0.05),治療組治療后血漿BNP水平、CO、LVEF改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。
表3 兩組治療前后血漿BNP、超聲心動圖比較(±s)
與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05
2.3 兩組血漿炎癥因子水平改變 治療前兩組血漿CRP、IL-6、TNF-α、IL-10比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,兩組血漿CRP、IL-6、TNF-α水平均較前下降,IL-10水平升高(P<0.05),而治療組血漿IL-6、TNF-α水平較對照組下降更為明顯(P<0.05),CRP、IL-10水平兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。
表4 兩組治療前后血漿炎癥因子改變比較(±s)
與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05
CHF病理機(jī)制十分復(fù)雜,其發(fā)病與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、心臟電重構(gòu)、內(nèi)分泌失調(diào)等因素密切相關(guān)[4]。炎癥因子及其受體在心肌重塑及心力衰竭進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,全身和局部細(xì)胞因子釋放一方面可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖,對已發(fā)生損傷或負(fù)荷的心臟是一種適應(yīng)性的代償反應(yīng),另一方面引起心肌細(xì)胞死亡,加速病情惡化,在正?;驘o應(yīng)激的情況下,心肌細(xì)胞不表達(dá)炎性細(xì)胞因子,心力衰竭時免疫系統(tǒng)過度激活,釋放過量的炎性細(xì)胞因子及相關(guān)蛋白,參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[5-6],而采用抗感染治療可明顯降低高危病人心力衰竭的發(fā)生率[7]。CRP是機(jī)體在炎性刺激或組織損傷等情況下產(chǎn)生的,是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一。CHF時病人循環(huán)淤血,心排血量降低,組織器官發(fā)生缺血缺氧,反復(fù)刺激合成CRP[8-9],引起心功能下降。TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是一種由157個氨基酸組成的肽類,分子量為17 kD,交感-腎上腺系統(tǒng)、腎素-血管緊張素的激活可促進(jìn)TNF-α的表達(dá)。TNF-α可直接損傷心肌纖維,抑制心肌收縮性,降低β腎上腺素能受體及Ca2+的敏感性,減低左心室短軸縮短率,減少左心室室壁厚度,降低射血分?jǐn)?shù),增加左心室舒張末期容量[10];還可通過調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)的代謝間接減弱心肌收縮力,促進(jìn)心肌水腫;還可通過TNF-α受體途徑介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡;通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,促進(jìn)內(nèi)皮素分泌,導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化,導(dǎo)致心肌重構(gòu)[11]。 TNF-α的增加與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān)[12]。 IL-6能廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管等系統(tǒng),是參與機(jī)體各種調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子。IL-6可通過與其受體相結(jié)合,激活心肌細(xì)胞豐富的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物pg130發(fā)揮負(fù)性肌力作用和細(xì)胞毒作用,使心力衰竭加重。心力衰竭時,不僅血清IL-6水平增高,其活性也顯著增強(qiáng),可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能減弱,刺激心肌細(xì)胞肥厚,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)交感神經(jīng)的活動等[13-14]。IL-6是CHF病人預(yù)后的重要預(yù)測因子之一,CHF病人血漿中IL-6濃度與心功能分級呈正相關(guān)[15]。Stumpf等[16]運用IL-10對心肌梗死模型大鼠進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn),IL-10可以顯著改善心肌梗死后左室功能,這一作用與其顯著性降低促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子TNF-α、IL-6等水平有關(guān),因而IL-10被稱為炎癥細(xì)胞因子合成抑制因子[17],其對改善心力衰竭的預(yù)后發(fā)揮著有益作用。
中醫(yī)學(xué)無“心力衰竭”之病名,根據(jù)CHF的臨床表現(xiàn),屬于中醫(yī)學(xué)的“心悸”“怔忡”“喘證”“上氣”“胸痹”等范疇。振心方由山茱萸、白芍、制附子、鹿角霜、桂枝等藥物組成,山茱萸味酸,能收斂元氣,固澀滑脫,其斂正氣而不斂邪氣,“萸肉救脫之功,較參、術(shù)、芪更勝,蓋萸肉之性,不獨補(bǔ)肝也,凡人身陰陽氣血將散者皆能斂之”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·醫(yī)方·治陰虛勞熱方》)。山茱萸可收斂元陽、挽五臟元氣之脫失,制附子培育元陽,引火歸元,山茱萸合附子,可助附子固守已復(fù)之陽,白芍能協(xié)助山茱萸起到收斂之功。鹿角霜溫補(bǔ)腎陽,非溫不足以振衰憊,非溫不足以彰氣化。且方中附子、鹿角霜、桂枝溫補(bǔ)陽氣,白芍與之相合,起到“善補(bǔ)陽者,必陰中求陽”之功,亦制約諸藥燥烈之性。
本研究表明,經(jīng)治療后,兩組病人CO、CI、LVEF及血漿BNP、CRP、IL-6、TNF-α、IL-10、6 min步行距離均有所改善,但治療組病人LVEF、CO及血漿BNP、IL-6、TNF-α、6 min步行距離改善優(yōu)于對照組,振心方能有效改善心臟功能,其機(jī)制可能與下調(diào)炎癥因子CRP、IL-6、TNF-α相關(guān),這也為臨床運用振心方治療CHF提供了臨床依據(jù),但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。