張偉林, 吳樹瀚, 張淇釧, 林茂煌

汕頭市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科(廣東汕頭 515031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性氣道疾病，是全世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病。據(jù)預(yù)估，2020年COPD將成為全球死亡原因的第3位，世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[1]。而在我國(guó)，2015年一項(xiàng)覆蓋66 752名成年人的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，40歲以上人群的COPD患病率高達(dá)13.6%[2]。其中，COPD 醫(yī)療費(fèi)用高支出的一個(gè)重要因素是COPD急性加重期(AECOPD)患者的住院治療花費(fèi)支出，是其主要支出部分。同時(shí)，AECOPD對(duì)患者的生活質(zhì)量、心理負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，從而會(huì)加速疾病的進(jìn)展。AECOPD的治療目的是最大化減輕此次急性加重的影響，同時(shí)預(yù)防再次急性加重的發(fā)生，其治療管理策略包括使用支氣管舒張劑。目前短效支氣管舒張劑緩解AECOPD的療效已有大量研究。然而，長(zhǎng)效支氣管舒張劑(LABD)在AECOPD治療管理中的作用目前尚少有研究。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南建議在患者病情惡化期間盡快開始使用LABD，但是沒有就最佳使用時(shí)間提供高質(zhì)量等級(jí)的推薦建議。有研究表明，與短效支氣管舒張劑(SABA)相比，使用LABA治療AECOPD，其30 d再入院率有所下降[3]。也有研究闡明了AECOPD患者早期使用LAMA，可以降低成本，且無安全隱患[4]。也有部分研究評(píng)估了AECOPD患者使用LABD的療效，但均未評(píng)估其最佳使用時(shí)間[5-6]。研究AECOPD患者使用LABD的最佳時(shí)間，可能有助于改善患者預(yù)后和降低其醫(yī)療支出，因此，本研究旨在評(píng)估AECOPD患者住院期間LABD的使用及對(duì)其臨床預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析，根據(jù)GOLD 2018年修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入吸入支氣管舒張劑(沙丁胺醇400 μg)后FEV1/FVC%<70%的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為具有以下指征之一的患者：(1)孕婦或哺乳期婦女；(2)合并哮喘，或存在支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、氣胸；(3)合并肺部或其他部位的惡性腫瘤；(4)未控制的高血壓(收縮壓>200mmHg，舒張壓>100 mmHg)；(5)需要?dú)夤懿骞苄杏袆?chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣者；(6)首次住院就診的AECOPD患者；(7)病情不穩(wěn)定，自動(dòng)出院者。根據(jù)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入了68例從2018年1—12月在汕頭市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者。

1.2 分組 將研究對(duì)象根據(jù)入院后LABD使用時(shí)間分為2組：早期LABD組定義為入院后24 h內(nèi)使用；入院24 h后接受LABD治療或住院期間未接受LABD治療的患者分為晚期/無LABD組。

1.3 觀察指標(biāo) 回顧性收集研究對(duì)象的病歷資料包括一般資料(包括年齡、性別、吸煙指數(shù)等)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)、既往吸入藥物使用情況、入院時(shí)生命體征(血氧飽和度、心率、收縮壓)、住院時(shí)間等。同時(shí)，收集患者近1年門診或住院期間肺通氣功能檢查結(jié)果(FEV1%Pred)。我院肺通氣功能測(cè)定儀器采用德國(guó)Jaeger公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN系列肺功能儀，且按照最新版中國(guó)肺功能檢查指南[7]，完成肺通氣功能檢查。肺功能評(píng)估參照GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)(輕度)：FEV1%Pred≥80%；2級(jí)(中度)：50%≤FEV1%Pred<80%；3級(jí)(重度)：30%≤FEV1%Pred<50%；4級(jí)(極重度)：FEV1%Pred <30%或存在慢性呼吸衰竭。

2 結(jié)果

2.1 LABD分組AECOPD患者一般資料、住院時(shí)間參數(shù)比較及既往吸入藥物使用情況 共納入68例研究對(duì)象，其中，39例為早期LABD組，29例為晚期/無LABD組。兩組的基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，68例研究對(duì)象中男58例，平均(66.15±6.44)歲，平均吸煙指數(shù)為(1 025.00±391.09)支/年，兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早期組患者肺通氣功能FEV1% Pred與晚期/無組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。兩組研究對(duì)象中住院時(shí)間分別為(12.05±2.89)d、(12.10±2.83)d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.94)。其中，幾乎所有研究對(duì)象住院期間都接受了SABD治療(P=0.096)。見表1。本研究中早期組患者入院前有吸入藥物使用情況(包括SABD、LAMA、ICS+LABA)者為30例， 晚期/無LABD組為24例，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.556)。進(jìn)一步分析得出，細(xì)分不同吸入藥物使用情況后，兩組患者使用情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761)。見表2。

項(xiàng)目早期LABD組(n=39)晚期/無LABD組(n=29)P值性別(例)0.855 男3325 女64年齡(歲)66.28±6.3065.97±6.710.843吸煙指數(shù)(支/年)1 033.33±392.251 013.79±396.160.840HR(次/min)96.76±8.26102.00±6.400.006SBP(mmHg)116.00±13.10119.10±10.460.297FEV1%Pred55.13±16.7261.62±13.550.091住院時(shí)間(d)12.05±2.8912.10±2.830.941HBP[例(%)]23(59.0)18(62.1)0.796DM[例(%)]26(66.7)21(72.4)0.612入院前用藥史[例(%)]30(76.9)24(82.8)0.556SABD(住院期間)[例(%)]39(100) 27(93.1)0.096

HR：入院時(shí)心率；SBP：入院時(shí)收縮壓；FEV1：一秒量；HBP：高血壓?。籇M：糖尿?。籐AMA：長(zhǎng)效膽堿能受體阻滯劑；ICS：吸入性激素；LABA：長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑

表2 LABD分組AECOPD患者既往不同吸入藥物使用情況差異 例(%)

2.2 住院時(shí)間與相關(guān)參數(shù)相關(guān)關(guān)系分析 通過分析住院時(shí)間與年齡、吸煙指數(shù)、FEV1%Pred之間的Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)，住院時(shí)間與FEV1%Pred呈負(fù)相關(guān)(r<0，P<0.05)；與年齡、吸煙指數(shù)呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。見表3。

表3 住院時(shí)間與相關(guān)參數(shù)相關(guān)關(guān)系分析結(jié)果

2.3 既往不同吸入藥物使用情況下住院時(shí)間的差異分析 通過分析兩組研究對(duì)象既往不同吸入藥物使用情況下的住院時(shí)間可見(表4)，既往無用藥史的患者中，早期組的住院時(shí)間為(8.22±0.83)d，顯著少于晚期/無組(10.00±0.71)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。有用藥史的患者則差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

項(xiàng)目早期LABD組(n=39)晚期/無LABD組(n=29)P值入院前用藥史(吸入藥物) 無用藥史8.22±0.8310.00±0.710.002 SABD12.00±1.6611.00±2.110.270 LAMA12.20±1.3211.14±2.040.211 ICS+LABA15.09±2.0216.14±0.690.207

3 討論

目前， COPD已成為一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多見病，而AECOPD則是原有呼吸道癥狀的急劇惡化，導(dǎo)致需要額外的治療。據(jù)研究，COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，病死率高，由此帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[1]。AECOPD的本質(zhì)，是在慢性氣道炎癥的基礎(chǔ)發(fā)生炎癥的加劇，使支氣管結(jié)構(gòu)改變、小氣道實(shí)質(zhì)狹窄和肺實(shí)質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致肺泡和小氣道的附著喪失以及肺彈性回縮力降低，無法維持氣道通暢。因此，支氣管舒張劑是COPD患者穩(wěn)定期及急性加重期管理的基石。而SABD已被多項(xiàng)研究證實(shí)可以改善AECOPD患者臨床癥狀和肺功能，通過霧化吸入SABD是臨床上常用的AECOPD治療方法[8]。在本研究中，所有研究對(duì)象住院期間均有霧化吸入SABD治療，排除了SABD對(duì)本研究主要目的的影響。

而關(guān)于LABD，當(dāng)前尚無臨床研究評(píng)價(jià)其在AECOPD中的療效。國(guó)內(nèi)指南建議維持其應(yīng)用或出院前盡早地開始應(yīng)用[1]。最新版的GOLD指南建議從A組開始使用LABD治療，且建議根據(jù)急性加重病史和臨床癥狀兩個(gè)因素，共同制定適當(dāng)?shù)木S持治療方案。已有多項(xiàng)研究表明，上述兩個(gè)因素可以更好地預(yù)測(cè)COPD患者死亡率和住院率[9-10]。同時(shí)，在Di Marco等[5]的研究中，他們隨機(jī)選取了21例AECOPD患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療比單一藥物治療肺功能有更大的改善，也闡明了LABD的有效性和安全性。這進(jìn)一步說明了LABD治療可適用于所有AECOPD患者。本研究中兩組患者FEV1%Pred差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者以中重度為主，在急性加重過程中加用LABD是安全的。同時(shí)，在本研究中，所有研究對(duì)象住院時(shí)間與FEV1%Pred呈負(fù)相關(guān)，且與年齡、吸煙指數(shù)呈正相關(guān)，這也與既往的研究[11]結(jié)果相似。

在本研究中，早期LABD患者和晚期/無LABD患者的住院時(shí)間均為12 d左右，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Lindenauer等[6]對(duì)421家醫(yī)院的回顧性隊(duì)列研究的研究結(jié)果類似。Bollu等[3]的研究則顯示，適用LABD 的患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但是類似研究結(jié)果在另外的研究中無法得到驗(yàn)證。這說明，雖然LABD理論上可以延長(zhǎng)支氣管舒張時(shí)間，加強(qiáng)SABD療效，但在AECOPD患者住院期間，早期使用LABD不一定能取得顯著的療效。

而在進(jìn)一步的分析中，既往無使用吸入藥物史的患者，早期組 住院時(shí)間為(8.22±0.83)d，較晚期/無組[(10.00±0.71)d]明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，這可能與部分學(xué)者提出的氣道平滑肌細(xì)胞上受體耐受性有關(guān)，長(zhǎng)期使用舒張劑使受體耐受。因此，在AECOPD患者住院就診過程中，可考慮根據(jù)既往病史制定其使用LABD的治療方案。

本研究對(duì)AECOPD住院期間開始LABD的最佳時(shí)間有一定的指導(dǎo)意義。但由于研究的回顧性，本研究也有一定的限制，例如沒有記錄開始接受LABD治療的確切時(shí)間，晚期/無組患者大多在住院期間沒有接受LABD治療，住院前出現(xiàn)癥狀的時(shí)間無法評(píng)估等。

本研究未發(fā)現(xiàn)早期LABD患者和晚期/無LABD患者的住院時(shí)間的差異，但針對(duì)既往無吸入藥物使用史的患者，可考慮早期使用LABD，縮短住院時(shí)間。當(dāng)前COPD患者發(fā)病率高，因急性加重住院治療人數(shù)多，未來的研究需要在更大的患者群體中進(jìn)行，以確定啟動(dòng)LABD的適當(dāng)時(shí)機(jī)。