尹連紅，張一萌，彭金詠

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116044)

惡性腫瘤已經(jīng)成為全世界最主要的死亡原因之一。目前，化療、放療和手術(shù)是治療腫瘤的主要方法，而化療是晚期或不可手術(shù)患者的主要治療手段。在放化療聯(lián)合方案中常以鉑類藥物為基礎(chǔ)，其中最常用的化療藥物順鉑(cisplatin，DDP)是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于腫瘤治療的鉑類藥物。DDP自1978年起在美國(guó)上市，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，可有效抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，損傷癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，臨床廣泛用于睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌等的治療[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)70%～80%的抗癌化療方案是以DDP為主或DDP參與配伍，其抗癌活性與濃度成正比，呈劑量依賴性，但往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，其中腎毒性是DDP最主要的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)1/3左右。中藥以其多組分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用在治療DDP腎毒性方面具有較大的優(yōu)勢(shì)和廣闊的臨床應(yīng)用前景。本文對(duì)DDP腎毒性的發(fā)病機(jī)制及中藥預(yù)防和治療研究進(jìn)展簡(jiǎn)要綜述，旨在為抗DDP腎毒性天然產(chǎn)物及創(chuàng)新藥物研發(fā)提供資料。

1 DDP的抗腫瘤作用機(jī)制

DDP通過影響多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用，其中重要的是影響DNA合成和修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停止。研究發(fā)現(xiàn)，DDP與腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成有關(guān)。DDP通過影響腫瘤細(xì)胞抑制蛋白p53的表達(dá)，調(diào)節(jié)死亡受體的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α, TNF-α)等表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能障礙，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加ROS表達(dá)水平[2]。

2 DDP腎毒性的發(fā)病機(jī)制

DDP進(jìn)入機(jī)體后，90%可與血漿蛋白結(jié)合，且大部分直接經(jīng)腎臟排泄，并在腎臟中具有高聚集、高排泄、高代謝的特點(diǎn)。大劑量或連續(xù)給予DDP可引起腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞不可逆急性壞死，腎臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡。DDP進(jìn)入腎小管細(xì)胞，會(huì)發(fā)揮多重作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，其中最常見的是細(xì)胞毒作用(核DNA損傷)、細(xì)胞器功能障礙(轉(zhuǎn)運(yùn)體)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥信號(hào)通路等，如Fig 1所示。

Fig 1 Pathogenesis of DDP nephrotoxicity

2.1 DDP細(xì)胞毒作用DDP是由與2個(gè)氯離子和2個(gè)氨分子連接的中心鉑離子組成的一種簡(jiǎn)單的順式無(wú)機(jī)分子，其進(jìn)入體內(nèi)后結(jié)合成加合物展現(xiàn)出較好的抗癌活性[1]。DDP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性不是因?yàn)橹亟饘俦旧?，而是高濃度DDP轉(zhuǎn)化成的反應(yīng)性代謝物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)環(huán)境引起的。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，DDP細(xì)胞毒作用的發(fā)病機(jī)制日漸清晰：(1)腎臟細(xì)胞通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式攝取高濃度的DDP，被轉(zhuǎn)化成1個(gè)或2個(gè)氯化物配體被細(xì)胞內(nèi)含有的氧、氮、巰基等大量親核基團(tuán)取代形成新加合物，受DNA靜電引力的作用，向細(xì)胞核遷移，與DNA結(jié)合形成加合物，抑制DNA的合成和復(fù)制，從而抑制細(xì)胞分裂。(2)DDP可以抑制除DNA之外的RNA、影響蛋白質(zhì)和磷脂等細(xì)胞成分合成。(3)抗氧化劑防護(hù)作用缺失。DDP使還原性谷胱甘肽耗竭或失活，還能產(chǎn)生一種具有腎毒性的代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致腎細(xì)胞毒性的發(fā)生[3]。

2.2 氧化應(yīng)激與DDP腎毒性當(dāng)機(jī)體受到某些內(nèi)在或者外在因素異常刺激時(shí)，會(huì)釋放出如氧自由基和氮自由基等高活性分子，破環(huán)機(jī)體氧化和抗氧化作用平衡，產(chǎn)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，而對(duì)組織造成破壞。人體內(nèi)絕大多數(shù)的自由基是ROS，正常濃度的ROS可參與到細(xì)胞增殖，但當(dāng)ROS異常表達(dá)或過量時(shí)，則會(huì)以多種途徑和方式對(duì)機(jī)體造成損傷，并且會(huì)破壞機(jī)體內(nèi)的許多物質(zhì)，如DNA和蛋白質(zhì)等，誘使機(jī)體細(xì)胞和組織發(fā)生氧化性損傷[4]。DDP腎毒性的氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制主要分為兩方面：一是DDP結(jié)構(gòu)中親核氨基可與水分子作用產(chǎn)生大量的ROS。細(xì)胞內(nèi)ROS增加會(huì)使線粒體膜脂質(zhì)過氧化，線粒體功能失效，從而導(dǎo)致Na+,K+-ATP酶活性下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子分布不均衡，抑制氧化呼吸鏈的正常傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致能量合成障礙，促發(fā)級(jí)聯(lián)損傷反應(yīng)，使線粒體功能失效，破壞蛋白質(zhì)、核酸及染色體，促進(jìn)DNA損傷和細(xì)胞凋亡，損害幾乎所有的細(xì)胞成分；二是自由基清除劑減少或受到抑制。研究表明，番茄紅素、辣椒素、維生素C、維生素E、谷氨酰胺等抗氧化劑可減輕或避免DDP的腎臟毒性作用[5]。此外，DDP在水合代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量ROS，紊亂細(xì)胞內(nèi)代謝，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵從而導(dǎo)致細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡，從而使Ca2+介導(dǎo)的代謝活化，造成細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂。細(xì)胞內(nèi)Ca2+失調(diào)也是DDP腎毒性的重要因素。線粒體的電子傳遞系統(tǒng)在DDP的作用下，還能產(chǎn)生大量的自由基，也是DDP誘發(fā)ROS增加的原因之一。由此可見，大量ROS與細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載共同作用，促進(jìn)DDP產(chǎn)生腎毒性，氧化應(yīng)激成為加劇DDP腎毒性的關(guān)鍵影響因素。

2.3 炎性反應(yīng)與DDP腎毒性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是DDP腎毒性的又一主要原因。研究表明，TNF-α、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等炎癥基因的表達(dá)在DDP致急性腎損傷中均有增加[6]。TNF-α可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，觸發(fā)眾多細(xì)胞因子啟動(dòng)、乃至全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性因子，對(duì)炎癥和機(jī)體免疫都有重要的作用。DDP在體內(nèi)產(chǎn)生的羥基自由基(-OH)也可以通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-k B, NF-κB)，參與p38信號(hào)通路和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)/mPGES-1(microsomal prostaglandin E synthase-1)信號(hào)通路，使TNF-α表達(dá)量增加，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 細(xì)胞凋亡與DDP腎毒性自主調(diào)控細(xì)胞凋亡是機(jī)體為了適應(yīng)生存環(huán)境和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，在非病理?xiàng)l件下主動(dòng)進(jìn)行的一種死亡過程。凋亡在機(jī)體的生存中具有特殊的意義，可以促進(jìn)機(jī)體正常發(fā)育，維持細(xì)胞的更新和機(jī)體內(nèi)各組織器官的體積。當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞過少時(shí)，受損傷的細(xì)胞大量存活和累積，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)癌癥或自身免疫性疾病；而凋亡細(xì)胞過多時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)退化性疾病和心肌缺血等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，DDP腎毒性與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，DDP可以通過調(diào)控線粒體的凋亡信號(hào)分子p53、Bcl-2、Bax、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)等表達(dá)，使線粒體膜通透性增加，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞觸發(fā)線粒體凋亡途徑[7]。DDP也可以通過調(diào)控細(xì)胞膜上的腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor type 1，TNFR1)，上調(diào)Fas/Fas-L系統(tǒng)表達(dá)，誘發(fā)由死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞外源性途徑凋亡，引起腎毒性。另有研究發(fā)現(xiàn)，DDP與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞色素P450相互作用，通過調(diào)控凋亡信號(hào)分子Caspase等的表達(dá)，激活腎小管上皮細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑，引起細(xì)胞凋亡，加劇腎毒性[2]。

2.5 其他DDP腎毒性參與者

2.5.1轉(zhuǎn)運(yùn)體 研究顯示，DDP主要通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)體向腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，而有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (organic cation transporter 2，OCT2)、銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(copper transporter 1，CTR1)和腎臟有機(jī)陽(yáng)離子反向轉(zhuǎn)運(yùn)體—多藥物和有毒化合物排出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(multidrugandtoxic compound extrusion protein 1，MATE1)參與了腎小管細(xì)胞攝入DDP的過程。OCT2和CTR1 時(shí)腎小管上皮細(xì)胞基底膜側(cè)高表達(dá)的兩種膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，OCT2可將血液中多種陽(yáng)離子以易化擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)入腎小管上皮細(xì)胞中；CTR1參與體內(nèi)銅離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)，也可以介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞對(duì)DDP的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。有研究表明，OCT2抑制劑—西咪替丁，可有效減輕DDP對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，其機(jī)制主要是抑制了新分離的人近端腎小管上皮細(xì)胞對(duì)DDP的攝取。另有研究表明，MATE1參與腎小管細(xì)胞中DDP的泵出過程，介導(dǎo)DDP外排，使DDP在腎臟組織中蓄積減少，從而減輕腎損傷。

2.5.2miRNA 微小RNA(microRNA，miRNA)是一類長(zhǎng)度一般約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA。成熟的miRNA主要通過與靶mRNA的3’端非編碼區(qū)(3’-UTR)堿基配對(duì)的方式，對(duì)靶mRNA進(jìn)行切割，或者抑制其翻譯、表達(dá)，進(jìn)而影響多種生理病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA與DDP腎毒性的生物學(xué)特性有著密切的關(guān)系，有望成為最有前景的DDP腎毒性的生物標(biāo)志物。Bhatt等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在DDP腎毒性體內(nèi)外模型中，miR-34a可通過激活p53信號(hào)通路發(fā)揮重要作用；Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DDP作用于人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)，上調(diào)miR-181a可以激活Bcl-2信號(hào)通路啟動(dòng)凋亡相關(guān)信號(hào)通路；Joo等[11]研究發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)控核因子NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)增加miR-125b的轉(zhuǎn)錄抑制碳?xì)浠衔锸荏w阻遏劑(hydrocarbon receptor repressor，AhRR)，從而保護(hù)DDP誘導(dǎo)的腎損傷。

3 DDP腎毒性的藥物治療

目前，臨床上仍缺乏有效預(yù)防和治療DDP腎毒性的藥物。近幾年臨床用于保護(hù)DDP腎損傷的藥物主要集中在兩個(gè)方面：一是血管擴(kuò)張藥(血管緊張素抑制劑)；另一方面則建立在水化和利尿的基礎(chǔ)上，常用的藥物包括高濃度氯離子溶液、利尿藥、脫水劑等。近年來(lái)如抗氧化劑(谷胱甘肽)、血小板活化因子拮抗劑和激素等新的腎功能保護(hù)劑也被開發(fā)上市。天然藥物具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，因此很多研究者將目光集中于天然藥物抗DDP腎毒性的研究，并從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了很多高效低毒的抗DDP腎毒性藥物，有望在抗DDP腎毒性藥物研究方面取得質(zhì)的飛躍。

4 用于預(yù)防和治療DDP腎毒性的中藥復(fù)方

中藥復(fù)方是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，依據(jù)君臣佐使原則，選擇多味中藥(兩種或兩種以上)按照一定的比例進(jìn)行配伍而制成的方劑。由于DDP腎毒性的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，因此根據(jù)藥物之間的相互作用，按照適當(dāng)比例配制，提高治療效果和減少不良反應(yīng)，以達(dá)到防治和治療DDP腎毒性的目的。曹思思等[12]研究發(fā)現(xiàn)，由大黃、丹參、土茯苓、枳殼、生牡蠣和甘草組成的腎復(fù)舒顆粒能夠明顯降低順鉑腎毒性，其機(jī)制與上調(diào)Nrf2抗氧化通路和外排蛋白的表達(dá)有關(guān)；李淑貞等[13]研究發(fā)現(xiàn)，由黃連、肉桂和玄參組成的新交泰飲可以有效改善DDP腎毒性大鼠腎功能，減輕腎臟的病理變化；連燕娜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，由人參、黃芪、當(dāng)歸、何首烏、茯苓和枸杞子等組成的益氣補(bǔ)腎方可以顯著性降低DDP引起的大鼠腎臟系數(shù)，腎組織Pt含量、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(creatinine，Cr)含量增高。

5 用于預(yù)防和治療DDP腎毒性的中藥提取物

中藥提取物是利用物理化學(xué)的方法從動(dòng)植物中定向獲取和濃集而得到的某一種或多種結(jié)構(gòu)未被改變的有效成分。中藥提取物療效穩(wěn)定、服用方便、質(zhì)量可控，在抗DDP腎毒性方面有顯著療效(Tab 1)。

6 用于預(yù)防和治療DDP腎毒性的中藥活性成分

中藥有效成分是從藥用動(dòng)植物中分離制備出的結(jié)構(gòu)明確的單體化合物，大量實(shí)驗(yàn)研究證明，中藥活性成分在抗DDP腎毒性中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。目前可用于DDP腎毒性預(yù)防和治療的中藥活性成分有黃酮類、生物堿類、多酚類、萜類、皂苷類和蒽醌類等。

6.1 黃酮類槲皮素(quercetin)是一種常見的黃酮類化合物，具有抗炎和抗氧化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素具有抗DDP腎毒性的作用，它可以顯著減少腎臟脂質(zhì)過氧化、激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少促炎細(xì)胞因子和Caspase表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究證實(shí)槲皮素對(duì)DDP誘導(dǎo)的腎臟功能損害具有保護(hù)作用[15]。

蘆丁(rutin)是一種天然黃酮類化合物，存在于多種植物中。研究表明，蘆丁可以降低DDP誘導(dǎo)的腎毒性大鼠中BUN和Cr水平，抑制NF-κB、TNF-α和促炎因子的表達(dá)，減輕細(xì)胞凋亡來(lái)改善DDP腎毒性[16]。

水飛薊素(silymarin)屬二氫黃酮醇類化合物，來(lái)源于菊科植物水飛薊種子中，成分為水飛薊賓(silibinin)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydianin)和水飛薊亭(silychristin)等，水飛薊賓是水飛薊素的主要成分。水飛薊素在治療糖尿病、神經(jīng)變性疾病、肝臟疾病和癌癥等疾患中具有潛在的臨床價(jià)值。Gaedeke等[17]研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以減輕蛋白尿的產(chǎn)生，保護(hù)腎小管功能，從而起到抗DDP誘導(dǎo)的腎臟損傷作用；Bokemeyer等[18]研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓在不影響DDP抗癌活性的同時(shí)，清除自由基，改善腎組織病理狀態(tài)發(fā)揮抗DDP誘導(dǎo)的大鼠腎毒性。

橙皮苷(hesperidin)是一種來(lái)源充足的二氫黃酮類化合物，存在于自然界多種植物中，尤其在蕓香科屬植物的果皮中含量豐富。橙皮苷可以降低血清中BUN和Cr水平，抑制DNA降解，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)和過氧化氫酶(catalase，CAT)活力，降低腎臟內(nèi)TNF-α和抗氧化防御系統(tǒng)的損傷，通過抑制氧化應(yīng)激抗大鼠DDP腎毒性作用[19]。

Tab 1 Anti-DDP nephrotoxicity effect of Chinese herbal extracts

6.2 生物堿類小檗堿(berberine)是從中藥黃連、黃柏等小檗屬植物根莖中提取得到，又稱黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可以降低DDP誘導(dǎo)的腎毒性大鼠血清中BUN和Cr水平，減輕抗氧化防御系統(tǒng)的損傷。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以抑制大鼠腎臟組織中DDP誘導(dǎo)的TNF-α和NF-κB的表達(dá)，活化p53以及caspase-3，通過改善氧化應(yīng)激、抗炎和抗細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗DDP腎損傷作用[20]。

川芎嗪(ligustrazine)屬吡嗪類生物堿，可從傘形科植物川芎、姜科植物溫莪術(shù)、大戟科植物痛風(fēng)麻瘋樹根莖中提取。Sohu等發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以顯著降低DDP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和組織學(xué)損傷，改善腎臟功能，抑制促炎反應(yīng)和管狀細(xì)胞凋亡[21]。

6.3 多酚類姜黃素(curcumin)是從姜科姜黃屬植物中提取的一種天然多酚類色素，具有良好的生物學(xué)活性。研究表明，姜黃素可以恢復(fù)DDP引起的內(nèi)源性抗氧化劑的消耗，通過抑制NF-κB、促炎因子和粘附因子的表達(dá)，抑制DDP引起炎癥反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)防御系統(tǒng)的損傷；姜黃素降低腎組織中丙二醛(malondialdehyde，MDA)活性，提高NAD-依賴性去乙酰化酶Sirtuin-1(Sirt1)和Nrf2基因表達(dá)，減輕抗氧化防御系統(tǒng)和線粒體介導(dǎo)的凋亡損傷，減輕抗氧化反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡防御系統(tǒng)的損傷[22]。

鞣花酸(ellagic acid)是一種廣泛存在于蔓越桔、石榴、蘋果、黑莓、草莓和胡桃等軟果、堅(jiān)果中天然多酚組分。研究表明，鞣花酸通過抑制腎損傷的早期腎臟損傷分子(kidney injury molecule 1, Kim-1)和簇蛋白表達(dá)，改善DDP腎毒性；提高腎小球?yàn)V過率，減輕腎小管上皮細(xì)胞擴(kuò)張和凋亡；提高抗氧化酶的活力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)和凋亡標(biāo)志物的產(chǎn)生，從而緩解DDP腎毒性[23]。

白藜蘆醇(resveratrol)是從虎杖、花生、葡萄、決明子等植物性食物或藥物中提取的一種天然多酚類物質(zhì)。研究表明，白藜蘆醇可以通過激活Sirt1和Nrf2介導(dǎo)的內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)減輕DDP腎毒性；降低血清BUN和Cr水平，削弱NF-κB的活化，從而抑制DDP引起的炎癥反應(yīng)；下調(diào)p53和Sirt1乙酰化，恢復(fù)Bax/Bcl-2蛋白比率，在不影響DDP抗癌活性的基礎(chǔ)上，通過細(xì)胞凋亡信號(hào)通路抑制DDP腎毒性發(fā)生。

6.4 萜類β-石竹烯(β-caryophyllene)多來(lái)源于丁香葉油、丁香莖油、肉桂葉油中，是一類雙環(huán)倍半萜類化合物。Osman等[24]研究發(fā)現(xiàn)β-石竹烯可以降低NADPH氧化酶2(NADPH oxidase 2，NOX-2)和NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4， NOX-4)等蛋白表達(dá)，通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑來(lái)減輕DDP腎毒性。另有研究表明β-石竹烯通過激活大麻素受體2(cannabinoid receptors 2，CB2)對(duì)DDP腎毒性起保護(hù)作用。臨床實(shí)驗(yàn)也證明，β-石竹烯具有良好的安全性和耐受性可被開發(fā)為新一代具有腎臟保護(hù)作用的藥物。

鼠尾草酸(carnosic acid)屬雙萜類化合物，來(lái)源于迷迭香、鼠尾草等唇形科植物的葉中。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)鼠尾草酸具有抗氧化、延緩衰老、抗菌、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)和抑制脂肪細(xì)胞分化等多種生理活性，可降低血脂，用于治療肥胖、心血管病及癌癥。研究表明，鼠尾草酸可以通過降低血清BUN和Cr水平，降低細(xì)胞色素酶P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)活性，降低血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)、NF-κB等表達(dá)水平，減少4-羥基壬烯酸的表達(dá)，抑制caspase-3活化來(lái)緩解DDP腎毒性[25]。

6.5 皂苷類薯蕷皂苷(dioscin)是從穿山龍、山藥等植物中分離純化到的一種甾體皂苷類化合物。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷可以通過調(diào)控miR-34a/Sirt1信號(hào)通路改善炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮對(duì)DDP腎毒性的保護(hù)作用，分子對(duì)接技術(shù)初步預(yù)測(cè)Keleh樣環(huán)氯丙烷相關(guān)蛋白-1(epoxy chloropropane Keleh sample related protein-1, Keap1)和NF-κB p65可能是薯蕷皂苷抗DDP腎毒性的藥物作用靶點(diǎn)。

人參皂苷(ginsenoside)是從人參等植物中提取分離的一種三萜皂苷類化合物。Baek等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可以降低乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase, LDH)泄漏，增加腎小管上皮細(xì)胞的生存能力，從而減輕DDP腎毒性；人參皂苷也可通過抑制DNA損傷的細(xì)胞凋亡生物標(biāo)志物，如磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p53和活化Caspase-3表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡改善DDP誘導(dǎo)的腎損傷。

桔梗皂苷D(platycodin D)是從雙子葉植物桔?？浦参锝酃８刑崛》蛛x的一種三萜皂苷類化合物。研究表明，桔梗皂苷D可以通過降低血清BUN和Cr水平，抑制一氧化氮合酶(inducible nitrfic oxides synthase, iNOS)和COX-2表達(dá)，抑制NF-κB的核易位，緩解DDP腎毒性；也可通過抑制ROS的產(chǎn)生，減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡，緩解DDP誘導(dǎo)的腎損傷[28]。

6.6 蒽醌類大黃素(emodin)具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒、降糖、調(diào)脂和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，屬于蒽醌類化合物。研究表明，大黃素對(duì)DDP誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)損傷具有保護(hù)作用。此外，大黃素可以通過抑制近端腎小管溶酶體中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的表達(dá)，減輕DDP誘導(dǎo)的腎損傷。Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)/ 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路，使Caspase-3活性下降，激活自噬發(fā)生，改善體外DDP腎毒性。

7 展望

DDP腎毒性發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期診斷困難，且缺乏有效的治療方案。天然藥物副作用較少，且具有很好的抗DDP腎毒性的作用，在治療DDP腎毒性中具有廣闊的開發(fā)前景。因此，在抗DDP腎毒性的研究中闡明天然藥物抗DDP腎毒性的成分和靶點(diǎn)具有十分重要的作用。我國(guó)擁有豐富的自然資源將會(huì)在抗DDP腎毒性創(chuàng)新藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用。