張 偉，宋偉丹，項(xiàng) 露，張小莉（.聯(lián)勤保障部隊第九八四醫(yī)院藥劑科，北京 00094；2.武警北京市總隊機(jī)動第四支隊衛(wèi)生隊，北京 0002）

1 臨床資料

患者，男性，23歲，主因“反復(fù)憑空聞聲，敏感3年余，加重3 d”，于2018年10月29日入院?；颊哂?015年7月初，一定誘因下發(fā)病，診斷為精神分裂癥，多次于我院精神科住院治療，痊愈出院。出院后患者未規(guī)律服藥，2018年10月26日，家人發(fā)現(xiàn)其言語增多，行為異常，再次到我院就診，以“精神障礙”收住精神科?；颊攥F(xiàn)有不自主手抖，考慮藥物錐體外系反應(yīng)。既往無藥物、食物過敏史，患者祖母有抑郁癥病史。

精神狀況檢查：意識清，舉止自然，接觸被動，檢查配合。睡眠差，需服用輔助睡眠的藥物。無思維鳴響，未查及視物變形、體形感知障礙、空間感知障礙、時間感知障礙。語量、語速、語音正常，思維不連貫，思維內(nèi)容不暴露。記憶力、計算力、理解能力均正常，抽象概括能力未見明顯異常。定向力存，無自知力。

入院診斷：精神分裂癥；竇性心動過速；藥物反應(yīng)。

入院后，自10月29日起給予富馬酸喹硫平片（300 mg，qn）治療精神分裂癥。10月31日，患者出現(xiàn)情緒低落、抑郁狀態(tài)，給予米氮平片（7.5 mg，qn）改善患者睡眠，給予甲磺酸瑞波西汀膠囊（4 mg，qd）改善患者抑郁狀態(tài)，1周后患者抑郁狀態(tài)明顯改善。11月5日，緩慢加量富馬酸喹硫平片劑量至500 mg·d-1。11月11日，患者訴睡眠差，經(jīng)臨床藥師反復(fù)詢問，訴昨晚睡眠出現(xiàn)腿部不適，主要表現(xiàn)為癢、麻、蟻?zhàn)吒?，運(yùn)動后可稍緩解。臨床藥師考慮為米氮平引起的不寧腿綜合征，與臨床醫(yī)師溝通，建議停用米氮平片，同時改服鹽酸曲唑酮片（50 mg，qn）改善患者睡眠。臨床醫(yī)師接受藥師建議，2 d后患者睡眠得以改善，腿部不適癥狀未再出現(xiàn)。

2 討論

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種神經(jīng)感覺運(yùn)動障礙，主要發(fā)生在下肢，休息和夜間癥狀加重，運(yùn)動可暫時緩解。RLS很常見，流行病學(xué)研究顯示歐洲和北美成年人中RLS的患病率為5% ～10%，我國上海人口中RLS的患病率為1.4%[1]。米氮平在臨床上被廣泛用于治療伴有失眠的抑郁癥，目前國內(nèi)外偶有報道米氮平致不寧腿綜合征的病例[2-3]。

2.1 米氮平致RLS的關(guān)聯(lián)性評價

患者入院后，10月29日起給予富馬酸喹硫平，10月31日起給予米氮平，11月10日晚，患者腿部出現(xiàn)癢、麻、蟻?zhàn)吒?，運(yùn)動后可稍緩解，符合RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者停用米氮平，不適癥狀2 d后消失，繼續(xù)應(yīng)用富馬酸喹硫平未再出現(xiàn)此癥狀，該患者服用米氮平前無相關(guān)疾病及藥品不良反應(yīng)史。一項(xiàng)藥源性不寧腿綜合征的研究指出，大多數(shù)患者服用米氮平15 ～ 60 mg·d-1就能引起RLS，同時也有少數(shù)患者在使用7.5 mg·d-1后也能誘發(fā)RLS，未顯示出明顯的劑量依賴性，提示醫(yī)生和臨床藥師，即使低劑量的米氮平（7.5 mg·d-1）也會引起RLS[4]，與本例患者用藥情況一致。根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，考慮此例RLS的發(fā)生很可能為米氮平所致。

2.2 米氮平致RLS的機(jī)制

RLS包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。繼發(fā)性RLS可由多種疾病或因素引起，如缺鐵性貧血、妊娠（葉酸缺乏癥）、神經(jīng)系統(tǒng)問題（椎間盤退變）、尿毒癥、終末期腎病和糖尿病等。除此之外，許多藥物已被證實(shí)會誘發(fā)或加重RLS癥狀[5-6]，一項(xiàng)關(guān)于精神科門診中抑郁癥患者的研究顯示，患者使用米氮平誘發(fā)或加重RLS的概率高達(dá)28%[7]。目前，臨床上對米氮平致不寧腿綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說一直占據(jù)RLS發(fā)病機(jī)制中的主導(dǎo)地位，多巴胺影響RLS多發(fā)生在多巴胺神經(jīng)元內(nèi)，而非多巴胺神經(jīng)元突觸后膜受體，主要通過“推拉機(jī)制”來發(fā)揮作用，其中D1和D5受體受刺激后主要發(fā)揮興奮的作用，D2、D3和D4受體經(jīng)刺激后主要發(fā)揮抑制興奮的作用[8]。米氮平具有特異性的阻斷突觸后5-HT2受體和5-HT3受體的能力，使5-HT1受體興奮性增強(qiáng)，而5-HT1A受體是多巴胺釋放的催化劑，5-HT2A受體是多巴胺釋放的抑制劑，米氮平可增加多巴胺釋放。因此，米氮平誘發(fā)RLS可能與突觸后D2受體功能下降導(dǎo)致多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)。王海麗等[9]認(rèn)為由于米氮平對組胺H1受體的親和力強(qiáng)，造成局部血液循環(huán)及代謝障礙、血管功能失調(diào)，可使下肢局部組織缺血、缺氧、某些代謝產(chǎn)物堆積并引起RLS。

2.3 米氮平的用藥監(jiān)護(hù)

抑郁癥患者常合并應(yīng)用其他藥物，一項(xiàng)關(guān)于米氮平誘導(dǎo)RLS的病因分析顯示，RLS的產(chǎn)生與曲馬多、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥和多巴胺受體阻斷劑（喹硫平和五種止吐藥）的聯(lián)合應(yīng)用顯著相關(guān)，其中合用多巴胺受體阻斷劑后，RLS的發(fā)生率增加了4.7倍[4]。有研究報道喹硫平也能導(dǎo)致RLS的發(fā)生，并且在低至中劑量（25 ～ 250 mg）發(fā)生率存在劑量依賴性[10]。目前喹硫平引起RLS的機(jī)制不明，可能與多巴胺功能低下以及對多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)抑制作用有關(guān)；喹硫平對D2受體親和力低，但在短時間內(nèi)有足夠的D2受體占有率（58% ～ 64%），也可能與RLS的發(fā)生有關(guān)。喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，通常在300 ～ 600 mg時是一種有效的抗精神病藥，在降低10倍劑量時通過H1受體發(fā)揮催眠作用，喹硫平與H1受體親和力高，其抗組胺作用被考慮與RLS發(fā)生有關(guān)[11]。本患者服用米氮平的同時服用富馬酸喹硫平，可能增加了D2受體的拮抗作用，導(dǎo)致多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，以及對多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用，從而增加了RLS的發(fā)生率。因此臨床藥師在臨床實(shí)踐中應(yīng)建議減少米氮平與喹硫平的聯(lián)用，選擇對5-HT、多巴胺受體親和力低的藥物。

精神疾病是一個長期治療的過程，患者常會服用感冒藥、退燒藥、抗過敏藥、抗睡眠障礙藥等藥物，常見的抗組胺藥物苯海拉明和止吐藥甲氧氯普胺、氯丙嗪，以及止癢藥鹽酸羥嗪，均可誘發(fā)不寧腿綜合征[12]，兩藥聯(lián)用可以增加不寧腿綜合征的發(fā)生風(fēng)險，并且較容易被臨床醫(yī)師及患者所忽略。為減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，首先，臨床藥師應(yīng)該提示醫(yī)生，患者若同時患有類似疾病時，應(yīng)盡量避免使用含有上述成分的藥物，確有必要時，及時調(diào)整藥物的用量和療程，避免超量使用；其次，教育患者如果出現(xiàn)了腿部蟻?zhàn)吒校橛邪W、痛的癥狀，及時就診，不能自行停用抗精神病藥物，避免精神癥狀出現(xiàn)反復(fù)；最后，臨床藥師針對該患者重點(diǎn)開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，減少其心理上產(chǎn)生煩躁、不安、焦慮感。

2.4 藥源性RLS的用藥建議

目前臨床上用于治療不寧腿綜合征的藥物主要包括多巴胺類藥物、阿片類藥物、苯二氮類藥物和鐵劑等。對于藥源性不寧腿綜合征的治療，可以根據(jù)患者的年齡，身體狀態(tài)和臨床癥狀來進(jìn)行治療。對于輕度或部分間歇性癥狀患者，首先考慮停用可疑藥物。如果癥狀未改善，可以間斷性應(yīng)用多巴胺受體激動劑和苯二氮類藥物，對于癥狀較輕的青年患者，可以選擇氯硝西泮；對于間斷藥物治療仍未改善的持續(xù)性癥狀，多巴胺受體激動劑和電壓依賴性（α-2-δ）鈣通道配體藥物在短期內(nèi)效果均明顯，但α-2-δ鈣通道配體藥物如加巴噴丁和普瑞巴林顯示出更有效的長期效果，尤其對于存在特定共?。ㄈ缣弁础⒔箲]、失眠、沖動控制障礙或多巴胺受體激動劑相關(guān)成癮）的患者效果明顯[13]。大多數(shù)多巴胺受體激動劑都有導(dǎo)致RLS惡化的報道，但α-2-δ鈣通道配體藥物未發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致RLS惡化的風(fēng)險，因此，國際指導(dǎo)方針建議初始治療選擇α-2-δ鈣通道配體藥物[14]。α-2-δ鈣通道配體藥物用于RLS治療臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限，不良反應(yīng)報道還較少，使用時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。如果確需使用多巴胺受體激動劑治療RLS時，醫(yī)生可以選擇新型非麥角堿類多巴胺受體激動劑普拉克索，普拉克索能夠?qū)Χ喟桶稤3受體產(chǎn)生選擇性作用，具有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，對D3受體具備較好的親和力，持續(xù)作用時間與半衰期更長，具有較好的安全性與耐受性，臨床應(yīng)用效果明顯[15]。

綜上，本病例提示臨床醫(yī)生要準(zhǔn)確把握疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)詢問癥狀，更好的鑒別類似疾病和不良反應(yīng)，給予恰當(dāng)?shù)膶ΠY治療；臨床藥師應(yīng)積極做好患者用藥教育和用藥監(jiān)護(hù)，確保患者用藥安全有效。