王冬雪，李延玲，侯繼秋（.吉林大學第二醫(yī)院藥學部，吉林 長春 3004；.吉林大學第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 3004）

1 臨床資料

患者，女性，48歲，因“腎功能異常10年，規(guī)律血液透析10年，胡言亂語1 d”于2019年10月17日入院?；颊呗阅I臟病規(guī)律血透，1周3次，3 d前因感冒自服復方氨酚烷胺片（商品名稱：感康；規(guī)格：復方制劑，每片10 g，含對乙酰氨基酚250 mg，鹽酸金剛烷胺100 mg，人工牛黃10 mg，咖啡因15 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg；生產(chǎn)廠家：吉林省吳太感康藥業(yè)有限公司）1片，bid，應用2 d后患者出現(xiàn)胡言亂語，譫妄躁動癥狀，持續(xù)1 d后入院，診斷為“慢性腎臟病5期，血液透析狀態(tài)，慢性腎臟病性貧血，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，高磷酸鹽血癥”?；颊呒韧鶡o藥物、食物等過敏史，無癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)病史。既往用藥史：醋酸鈣2片，tid；蔗糖鐵注射液100 mg，tiw；重組人促紅素注射液3000 IU，tiw。入院后檢查：T 36.5 ℃；血常規(guī)：WBC 2.9×109·L-1，N% 82%，Hb 108 g·L-1；血生化：ALB 28 g·L-1，ALT 8 U·L-1，AST 13 U·L-1；Scr 950 μmol·L-1；血糖4.46 mmol·L-1；血鈉137 mmol·L-1，血鉀3.85 mmol·L-1。頭顱CT：無明顯異常，體格檢查無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，排除精神病及其他可能引起腦病癥狀的疾病。藥師協(xié)助醫(yī)師對上述藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）進行分析，考慮為復方氨酚烷胺片所致的腦病癥狀，故補充臨床診斷為“藥物性腦病”，治療上給予連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），行CRRT 8次治療11 d后患者神志轉(zhuǎn)清，譫妄躁動消失，未再出現(xiàn)上述癥狀，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 ADR關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標準，患者突發(fā)胡言亂語，譫妄躁動癥的腦病癥狀考慮可能為復方氨酚烷胺片所致，原因如下：①患者既往無癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)病史，發(fā)生腦病癥狀后，急查血常規(guī)、生化、血糖等指標，與前無特殊改變，可排除尿毒癥腦病、低鈉血癥及血糖異常所致精神癥狀；發(fā)生ADR時血常規(guī)WBC指標正常，可排除感染導致的意識障礙；患者肝功能正常，排除肝性腦病；頭部CT未見異常，可排除器質(zhì)性腦??；體格檢查無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，可排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此患者的腦病癥狀不能用原發(fā)病或其他可能疾病來解釋。②發(fā)生腦病時，復方氨酚烷胺片應用2 d，用藥與ADR發(fā)生有合理的時間關(guān)系。③根據(jù)復方氨酚烷胺片說明書，該藥為復方制劑，每片含對乙酰氨基酚250 mg，鹽酸金剛烷胺100 mg，人工牛黃10 mg，咖啡因15 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg，嚴重肝腎功能不全者慎用，精神病史或癲癇病史患者慎用。該藥可導致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如多動、失眠、幻覺、激動、震顫、語言不清，眩暈和中樞神經(jīng)功能失常[1]，該患者反應符合已知的不良反應類型。④患者停用復方氨酚烷胺片，未停用其他藥物及治療，行CRRT 8次治療11 d后癥狀好轉(zhuǎn)。⑤患者應用的藥物如醋酸鈣片、蔗糖鐵注射液和重組人促紅素注射液已常規(guī)應用10年，只有復方氨酚烷胺是2 d前服用，藥物應用與不良反應發(fā)生有時間相關(guān)性，且只有復方氨酚烷胺片可誘發(fā)腦病。故根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評價標準，復方氨酚烷胺片導致腦病為很可能。

2.2 ADR臨床表現(xiàn)

藥物導致的腦病常出現(xiàn)精神癥狀和運動障礙，如肢體震顫、幻覺、失眠、精神欣快或遲鈍、言語含糊、頭痛等[2]。該疾病不具有特異性，因此常被誤診，需做頭顱CT或頭顱MRI排除腦部器質(zhì)性病變。部分病例明確診斷前予氯硝西泮、奧氮平口服對癥治療無效。通過追問病史，明確診斷后，腎功能正常者，予停藥、補液、促進排泄等治療，3 ～ 7 d天可恢復正常，部分病例予血液灌流聯(lián)合血液透析后病情明顯好轉(zhuǎn)[2]。

2.3 ADR發(fā)生的機制

復方氨酚烷胺片的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應可能與本藥中的金剛烷胺有關(guān)[3-6]。金剛烷胺口服后吸收迅速而完全，易分布于唾液、肺、肝、腎，易透過生物膜，可透過血腦脊液屏障，腦脊液的藥物濃度為血漿濃度的60%，因此易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。金剛烷胺在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄，給藥后約90%以上的藥物經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出，血液透析僅能清除微量（約4%），血液透析患者中金剛烷胺t1/2為24 h，嚴重腎功能損害者金剛烷胺半衰期可延長至7 ～ 10 d[7]，對于透析患者金剛烷胺推薦劑量為200 mg，每7 d一次[8]。該患者金剛烷胺用藥量為200 mg，qd，給藥劑量偏大，導致藥物蓄積。金剛烷胺血清蛋白結(jié)合率約67%[7]，患者血ALB 28 g·L-1偏低，在一定程度上可能導致體內(nèi)游離的金剛烷胺增多，同時終末期腎病患者長期高毒素刺激，血腦屏障和細胞膜的通透性改變，游離藥物更易在神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，出現(xiàn)腦病癥狀[9-13]。

2.4 ADR處理

李亞光等[7]對終末期腎病患者金剛烷胺引起的藥物性腦病血液凈化治療的效果進行比較，結(jié)果顯示，血液灌流+血液透析治療效果最為顯著，采用血液灌流的吸附聯(lián)合血液透析的彌散兩種方式，明顯降低患者血漿中金剛烷胺的水平，改善患者藥物性腦病癥狀；血液透析濾過效果次之；血液透析僅能夠清除約4%的金剛烷胺含量，效果較差，且對于腦病的治療效果也不佳，治療總有效率僅為48%。該患者應用CRRT進行治療，CRRT采用對流和濾過的原理對毒素進行清除，清除效果較好，血流動力學較血液灌流+血液透析方式更穩(wěn)定。

綜上，血液透析患者在使用復方氨酚烷胺片等感冒藥時要注意其誘發(fā)腦病的風險，服用前應明確感冒藥的具體成分，尤其是復方制劑，避免服用含金剛烷胺的感冒藥，同時避免同時服用多種感冒藥，防止其中某一成分重復應用，應用時應嚴格控制給藥劑量和給藥間隔，避免藥物蓄積。早期診斷、及時停藥、加強腎臟替代治療是治療復方氨酚烷胺片致血液透析患者腦病的關(guān)鍵措施。