胡文君，張青霞（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.北京市豐臺(tái)區(qū)婦幼保健院藥劑科，北京 100069；3.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053）

他汀類藥物調(diào)脂療效好和心血管獲益明確已得到臨床研究反復(fù)證實(shí)和充分肯定[1]。他汀類藥物常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血清轉(zhuǎn)氨酶升高，橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是一種罕見的不良反應(yīng)[2]。高強(qiáng)度他汀只有阿托伐他汀（40/80 mg·d-1，在我國(guó)因慢性乙型肝炎患病率較高，80 mg較少使用）和瑞舒伐他?。?0/40 mg·d-1，我國(guó)指南推薦的最大劑量為20 mg）[3]。瑞舒伐他汀禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者，高齡患者常合并腎功能不全，因此臨床對(duì)高齡心肌梗死患者強(qiáng)化他汀治療最常選用阿托伐他汀40 mg。在急性冠脈綜合征和血運(yùn)重建緊急情況下，推薦應(yīng)用胺碘酮[4]，因此心肌梗死合并心律失?；颊叱Ｂ?lián)合使用胺碘酮和阿托伐他汀40 mg，但他汀類藥物與胺碘酮存在潛在嚴(yán)重的藥物相互作用[5]。筆者對(duì)1例老年房顫合并心?；颊呗?lián)合使用阿托伐他汀和胺碘酮致RM的病例進(jìn)行分析，旨為臨床合理使用阿托伐他汀提供參考。

1 病例概況

患者，男性，72歲，身高178 cm，體質(zhì)量85 kg，體重指數(shù)26.83 kg·m-2，因持續(xù)性胸痛0.5 h，于2019年8月11日20：52入院。半小時(shí)前患者活動(dòng)時(shí)突發(fā)胸痛，位于心前區(qū)，范圍約手掌大小，程度劇烈，難以忍受，伴胸悶、大汗、煩躁，自行含服硝酸甘油，癥狀無明顯緩解。診斷為“急性心肌梗死”，給予阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg嚼服，癥狀無緩解，為進(jìn)一步治療收入心臟監(jiān)護(hù)室。有糖尿病史20年，房顫病史5年，既往20年前因“結(jié)腸癌”行“結(jié)腸切除術(shù)”，術(shù)后化療5次。否認(rèn)高血壓，否認(rèn)肝病史，否認(rèn)腎病史。否認(rèn)藥物、食物過敏史，有吸煙史60年，2 ～ 3包·d-1，飲酒史50年，偶飲酒。

入院查體：T 36.2 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 170/107 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清醒，精神可，HR 125次·min-1，心律不齊，心音正常，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及明顯干濕性啰音。腹部無壓痛，無反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。

輔檢結(jié)果示：生化檢查（8月11日）：血鉀3.31 mmol·L-1，低密度脂蛋白2.15 mmol·L-1；入院心梗三項(xiàng)（2019年8月11日21：24）：心肌肌鈣蛋白cTNI 0.032 ng·mL-1、肌紅蛋白MYO 44.9 ng·mL-1、肌酸激酶同功酶CK-MB 3.01 ng·mL-1、心臟功能標(biāo)記物利鈉肽NT-proBNP 354 pg·mL-1。入院心電圖示：竇性心率，V1 ～V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.3 ～ 0.6 mv。

入院診斷：急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅳ級(jí)。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)檢查，給予依諾肝素鈉注射液4000 AxaIU，q 12 h，皮下注射抗凝，阿司匹林腸溶片100 mg·d-1、硫酸氫氯吡格雷片75 mg·d-1，口服雙聯(lián)抗血小板，睡前口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819，生產(chǎn)批號(hào)：AA180511）40 mg·d-1調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊，口服福辛普利鈉片10 mg·d-1降壓、抑制早期心室重構(gòu)，美托洛爾緩釋片47.5 mg減慢心率，降低心肌耗氧量，硝酸異山梨酯注射液（50 mg，3 mL·h-1，微量泵入）擴(kuò)張冠脈，改善心肌缺血，輸液泵入注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd，ivgtt）抑酸護(hù)胃，補(bǔ)鉀等治療。持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，吸氧，急診行冠脈造影術(shù)+支架植入術(shù)。入院第二天（8月12日）心梗三項(xiàng)：心肌酶cTNI ＞ 50.0 ng·mL-1、MYO 644 ng·mL-1、CK-MB 310 ng·mL-1，CK 2047 IU·L-1，CK高考慮與心梗發(fā)作有關(guān)，經(jīng)搶救后8月15日CK降至207 IU·L-1。住院期間間斷出現(xiàn)房顫，8月11日、8月13日外周持續(xù)微量泵入鹽酸胺碘酮注射液（0.15 g + 47 mL 5%葡萄糖注射液，6 mL·h-1），8月14日～ 21日改為口服鹽酸胺碘酮片（200 mg，tid），8月22 日 ～ 29日鹽酸胺碘酮片減量至200 mg，bid。8月21日患者CK開始逐漸上升，由584 IU·L-1（8月21日）升高至5145 IU·L-1（8月28日）。8月25日患者尿液呈醬油色，肌力差，四肢無法自行抬起，尤其是左腿，完善患者心肌酶譜未見異常，考慮為RM。8月26日復(fù)查心梗三項(xiàng)：心肌酶cTNI 0.310 ng·mL-1、MYO ＞1000 ng·mL-1、CK-MB 7.96 ng·mL-1、NT-proBNP 17 076 pg·mL-1。醫(yī)生咨詢臨床藥師是否與藥物相關(guān)。因無新發(fā)心梗且腎灌注充足，臨床藥師結(jié)合患者入院后的用藥及CK、肌紅蛋白變化，考慮與阿托伐他汀鈣片導(dǎo)致的RM相關(guān)性最大，建議先停用可疑藥物。醫(yī)生接受建議，8月27日停用阿托伐他汀鈣片并對(duì)癥治療，8月29日CK由5145 IU·L-1下降至4640 IU·L-1，CK逐漸恢復(fù)下降，肌紅蛋白呈下降趨勢(shì)，9月1日患者尿液顏色恢復(fù)正常。9月5日復(fù)查CK降至813 IU·L-1，9月9日復(fù)查CK降至149 IU·L-1，患者CK逐漸降至正常范圍，肌力也逐漸恢復(fù)。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始治療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入監(jiān)護(hù)室后診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死，根據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[6]，進(jìn)行抗血小板、降壓調(diào)脂、強(qiáng)心、擴(kuò)冠治療是合理的。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[3]，該患者急性心肌梗死，心力衰竭，為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）極高危人群，入院低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為2.15 mmol·L-1，應(yīng)降至1.8 mmol·L-1以下，降脂幅度應(yīng)為32.56%，患者既往未曾應(yīng)用他汀類治療藥物，應(yīng)使用中等強(qiáng)度的阿托伐他?。?0 ～ 20 mg·d-1），每日劑量可降低LDL-C 25% ～50%，患者于8月11日 ～ 26日每晚口服阿托伐他汀鈣片40 mg，臨床藥師提示醫(yī)生患者使用阿托伐他汀劑量較大，醫(yī)生認(rèn)為該患者為多支血管病變應(yīng)給予高強(qiáng)度降脂治療。8月11日 ～ 29日間斷使用鹽酸胺碘酮注射液，8月14日～ 29日連續(xù)口服鹽酸胺碘酮片。根據(jù)鹽酸胺碘酮注射液藥品說明書（2018年7月18日修訂），臨床藥師提示醫(yī)生，胺碘酮與通過CYP3A4代謝的他汀類藥物如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀聯(lián)合用藥時(shí)肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，醫(yī)生采納建議，對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者CK和肌紅蛋白水平。

3.2 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

8月21日CK開始逐漸上升，與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理時(shí)間關(guān)系的可疑藥物如下：阿托伐他汀鈣片（阿樂）、注射用泮托拉唑鈉（潘妥洛克）、丙泊酚注射液（得普利麻）、鹽酸胺碘酮注射液（可達(dá)龍）、鹽酸胺碘酮片（可達(dá)龍）、注射用鹽酸瑞芬太尼（瑞捷）。因丙泊酚注射液用于重癥監(jiān)護(hù)成年病人接受機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，注射用鹽酸瑞芬太尼用于麻醉中維持鎮(zhèn)痛，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)前后持續(xù)丙泊酚注射液和注射用鹽酸瑞芬太尼微量泵入，與本次不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較小。根據(jù)不良反應(yīng)Naranjo評(píng)分[7]，對(duì)其他可疑藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，評(píng)分依次為阿托伐他汀鈣片4分，注射用泮托拉唑鈉3分，鹽酸胺碘酮注射液2分，鹽酸胺碘酮片2分，判定結(jié)果均為“可能”。注射用泮托拉唑鈉為抑制胃酸分泌藥，有關(guān)該藥導(dǎo)致的RM報(bào)道較少，因此判定導(dǎo)致該不良反應(yīng)的可疑藥物為阿托伐他汀鈣片、鹽酸胺碘酮注射液和鹽酸胺碘酮片，根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)，判定如下：①患者于8月12日開始應(yīng)用阿托伐他汀鈣片，其應(yīng)用與RM之間有合理的時(shí)間關(guān)系。②阿托伐他汀鈣片說明書中指出，偶有少數(shù)因RM引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。RM符合阿托伐他汀鈣片已知不良反應(yīng)類型。③患者出現(xiàn)RM后，8月27日停用阿托伐他汀鈣片，CK逐漸恢復(fù)正常，肌力也在逐漸恢復(fù)。符合停藥后患者相關(guān)檢查指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。④患者未再次使用阿托伐他汀鈣片，無法判斷再激發(fā)反應(yīng)。⑤患者應(yīng)用阿托伐他汀鈣片的同時(shí)使用注射用泮托拉唑鈉，丙泊酚注射液，注射用鹽酸瑞芬太尼治療，且患者因?yàn)樾墓２∏橹嘏P床時(shí)間長(zhǎng)，有小腿肌肉萎縮的情況，不能排除合并用藥和疾病的影響。

綜上兩種不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，患者服用阿托伐他汀鈣片與RM的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。

3.3 不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、影響因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

有研究[8]表明，鈣離子滲漏是骨骼肌痛的原因。他汀類藥物會(huì)引起骨骼肌內(nèi)FK506結(jié)合蛋白FKBP12從肌漿網(wǎng)鈣離子釋放通道脫離，即他汀類藥物會(huì)引起鈣離子從肌肉細(xì)胞的儲(chǔ)庫中自發(fā)、無規(guī)律地滲漏出來。正常情況下，儲(chǔ)庫協(xié)同釋出鈣離子，引起肌肉收縮，但不規(guī)則的滲漏則會(huì)損傷肌肉細(xì)胞，從而導(dǎo)致肌痛、肌無力。異常肌漿網(wǎng)鈣離子釋放與骨骼肌的凋亡信號(hào)有關(guān)。然而，盡管有這種促進(jìn)肌病的信號(hào)，他汀對(duì)骨骼肌收縮功能沒有明顯的有害影響，這說明還有其他因素共同促成肌病的產(chǎn)生。其他可能的機(jī)制有：他汀導(dǎo)致細(xì)胞膜上膽固醇和磷脂的比例降低，影響離子通道，改變細(xì)胞的極化和復(fù)極化；他汀導(dǎo)致肌細(xì)胞能量代謝異常；他汀減少游離脂肪酸的β氧化,導(dǎo)致骨骼肌脂質(zhì)沉積；他汀抑制膽固醇和輔酶Q10的合成，降低抗氧化防御，增加骨骼肌的自由基負(fù)荷，導(dǎo)致骨骼肌的氧化損傷和肌病的發(fā)生；還可能與免疫反應(yīng)有關(guān)[9-10]；另外，嚴(yán)重的低鉀血癥也可致RM：低鉀時(shí)，肌肉持續(xù)收縮，能量生成減少，最終致肌肉缺血壞死[2]。

同時(shí)使用抑制CYP3A4的藥物如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、地爾硫卓等，他汀類藥物發(fā)生RM的風(fēng)險(xiǎn)更大[11]。阿托伐他汀與鹽酸胺碘酮相互作用致RM的作用機(jī)制，目前較認(rèn)可的是阿托伐他汀在腸道吸收，隨后由肝臟攝取并代謝，由于阿托伐他汀是CYP450酶系和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp）的底物，而鹽酸胺碘酮是CYP3A4的中度抑制劑，同時(shí)也是P-gp的強(qiáng)效抑制劑[5]，所以阿托伐他汀和鹽酸胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)可提高阿托伐他汀的血藥濃度，從而增加阿托伐他汀發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP1B1）主要存在于人體肝臟的基底膜外側(cè)，可將他汀類藥物由血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，編碼基因是SLCO1B1。因此，人群中他汀類藥物作用的個(gè)體差異可能是SLCO1B1的基因多態(tài)性改變OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能所引起[5]。

根據(jù)他汀類藥物導(dǎo)致RM的誘發(fā)因素[5]，分析該患者出現(xiàn)阿托伐他汀不良反應(yīng)的內(nèi)源性因素有：高齡，亞洲種族，嚴(yán)重腎病，患有冠心病、心肌梗死和糖尿病。外源性因素有：高劑量阿托伐他?。?0 mg）和同時(shí)聯(lián)用了導(dǎo)致其血藥濃度升高的鹽酸胺碘酮。另外，患者入院時(shí)血鉀濃度較低，也可能與RM的發(fā)生有關(guān)[2]。

該患者的基因檢測(cè)結(jié)果為：載脂蛋白（ApoE）基因型為E3/E3型，SLCO1B1基因?yàn)?1a/*1b型，根據(jù)華中地區(qū)SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性分布結(jié)果[12]，可判定該患者為正常代謝型。他汀類藥物基因檢測(cè)用藥指導(dǎo)建議為正常肌病風(fēng)險(xiǎn)，各種他汀類藥物均可選用，正常情況下該患者可耐受較高強(qiáng)度劑量他汀藥物：阿托伐他汀40 ～ 80 mg，瑞舒伐他汀20 mg，說明該患者RM的出現(xiàn)和誘發(fā)因素有關(guān)，尤其是和鹽酸胺碘酮的聯(lián)用。

根據(jù)他汀類藥物不耐受肌痛評(píng)分表[10]，該患者肌病區(qū)域分布為對(duì)稱性髖屈肌/大腿疼痛（3分）、對(duì)稱小腿疼痛（2分）、對(duì)稱上近端疼痛（2分）；使用他?。?周癥狀發(fā)作（3分）；停藥＜ 2周癥狀改善（2分）。該患者他汀類藥物相關(guān)肌痛臨床指數(shù)評(píng)分為12分，不耐受他汀類藥物的結(jié)果為“可能”。說明由于合并使用鹽酸胺碘酮和阿托伐他汀，合并內(nèi)外因素的影響，阿托伐他汀的藥物濃度升高到患者無法耐受的程度，從而導(dǎo)致RM的發(fā)生。

3.4 不良反應(yīng)的處理對(duì)策

臨床上一旦排除CK升高的其他原因，處置方法取決于CK水平：若CK ＞ 10正常上限（upper limit of normal，ULN），需立即停用他汀類藥物治療。若有顯著性RM，患者應(yīng)入院接受靜脈水化和尿堿化，以防止肌紅蛋白在腎小管內(nèi)沉淀[13]。如果由于治療需要不能停藥，有以下4種辦法可供選擇：換用化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的另一種他汀類藥物、最低劑量的他汀類藥物、高效他汀類藥物的間斷用藥（如非每日）或使用其他血脂調(diào)節(jié)藥并監(jiān)測(cè)CK值[1]。如果5 ULN ＜ CK ＜ 10 ULN，可以繼續(xù)服用他汀類藥物，并對(duì)癥狀的發(fā)展進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并在2周內(nèi)重復(fù)測(cè)量CK值，重復(fù)測(cè)量的頻率取決于CK水平的高低。若CK ＜ 5 ULN，可以繼續(xù)他汀類藥物治療，并在4 ～ 6周內(nèi)復(fù)查CK值[13]。本例患者停用阿托伐他汀鈣片，根據(jù)患者心功能適當(dāng)補(bǔ)液，保證腎灌注，維持入量在3000 mL左右，連續(xù)5 d予以靜注人免疫球蛋白30 g（0.4 mg·kg-1）靜脈輸注，鹽酸苯海拉明注射液（20 mg）肌肉注射預(yù)防過敏治療，口服碳酸氫鈉片（1 g，tid）堿化尿液，口服輔酶Q10片（10 mg，tid）治療，同時(shí)積極予以康復(fù)鍛煉?；颊逤K逐漸下降，尿液恢復(fù)正常顏色，對(duì)癥治療14 d后患者各項(xiàng)指標(biāo)和癥狀逐漸恢復(fù)正常。

4 討論

他汀類藥物與其他有潛在相互作用的藥物合用時(shí)發(fā)生RM的可能性大，因?yàn)楦啐g患者常合并多種慢性疾病，服用多種藥物，同時(shí)具有多個(gè)發(fā)生藥源性RM的危險(xiǎn)因素[11]，臨床藥師應(yīng)對(duì)他汀類藥物不耐受性肌痛評(píng)分結(jié)果[10]屬于“可能”的患者進(jìn)行嚴(yán)密全程化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：根據(jù)患者的肝腎功能及時(shí)調(diào)整藥物劑量，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者CK和肌紅蛋白的變化，協(xié)助醫(yī)師及時(shí)確定致RM的藥物，討論藥源性RM的機(jī)制，根據(jù)CK水平采取處理措施，盡量避免聯(lián)用使他汀血藥濃度升高的藥物，為保障患者安全聯(lián)用他汀類藥物和鹽酸胺碘酮提供參考。