路 玲，李 寧，李婷婷，李勁萱，王 靜

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 呼吸科，吉林 長春130033)

臨床無肌病性皮肌炎(CADM)是一組具有顯著異質(zhì)性的自身免疫性肌肉疾病,其主要表現(xiàn)為僅有皮膚損害或者以皮膚損害為主，而沒有肌肉損傷的皮肌炎(DM) ，包括無肌病性皮肌炎和微肌病性皮肌炎[1,2]?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5(MDA5)抗體是一種肌炎特異性抗體，而抗MDA5抗體與CADM相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病(ILD)的發(fā)生密切相關(guān)[3]，抗MDA5抗體可作為快速進展性且有時為致死性的間質(zhì)性肺病的血清學(xué)標志[4]。繼發(fā)性噬血細胞綜合征(HLH)，是一類由感染、免疫、腫瘤等繼發(fā)性因素所導(dǎo)致的高炎癥反應(yīng)綜合征,主要以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為臨床表現(xiàn)，且以在肝脾、骨髓、淋巴結(jié)等組織中出現(xiàn)噬血細胞為其主要特征，是一種進展迅速、危及生命的血液系統(tǒng)疾病[5]。因其兩種疾病均病情進展迅速、治療反應(yīng)差、預(yù)后不佳，現(xiàn)就我院2020年5月8日收治的1例以間質(zhì)性肺疾病為表現(xiàn)的抗MDA5抗體陽性的CADM且合并噬血細胞綜合征的病例進行報道，對其臨床特征、診斷及治療進行分析總結(jié)，并通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻提高對于抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并噬血細胞綜合征的警惕性，提高臨床診斷水平，及時制定有效治療方案，降低其病死率。

1 臨床資料

患者，女性，76歲，因“咳嗽、咳痰1個月，加重2周”于2020年5月8日入院；緣于1個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白色粘稠樣痰，可咳出，無發(fā)熱及胸痛，無胸悶、氣短，無咯血，無反酸、噯氣、惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈，無意識不清，未予系統(tǒng)治療。2周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽加重，咳白痰，痰量少，可咳出，伴乏力，行走費力，伴四肢酸痛，偶有低熱，畏寒，體溫未具體測量，伴指關(guān)節(jié)腫脹，伴口腔潰瘍，無胸痛，無胸悶、氣短，精神萎靡，嗜睡、吐字不清，現(xiàn)為進一步診治就診于我院急診神經(jīng)內(nèi)科，暫不考慮神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致精神改變，經(jīng)多學(xué)科會診后急診以“肺炎”收入我科。入院查體：體溫：36℃，脈搏：102次/min，呼吸：22次/min，血壓：103/73 mmHg，神志淡漠，被動體位，慢性面容，皮膚彈性差，雙手可見散在淤點及淤斑，未見色素沉著，耳周可見潰瘍，雙手腫脹，指關(guān)節(jié)紅腫，雙指尖末端發(fā)紺；聽診雙肺可聞及少量濕啰音。輔助檢查：胸部CT示本院急診(2020-5-7)：右肺上葉后段、左肺下葉后基底段、前內(nèi)基底段結(jié)節(jié)，建議隔期復(fù)查。右肺上葉前段少許炎癥可能性大。心電圖提示：心肌缺血。血氣分析pH 7.46，氧分壓67 mmHg，二氧化碳分壓 37 mmHg。超敏肌鈣蛋白I 0.14 ng/ml,肌酸激酶同工酶 23.7U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶 564.49 U/L,肌酸激酶 267.55 U/L,乳酸脫氫酶 2357.37 U/L。離子、腎功、糖:隨機血糖 6.62 mmol/L,肌酐 39.0 μmol/L,鈉 130.8 mmol/L,鈣 1.98 mmol/L。 D-二聚體定量 2.50 μg/ml。凝血常規(guī)：活化部分凝血酶原時間 47.2 s。全血細胞計數(shù):白細胞計數(shù) 3.69×109/L,中性粒細胞% 79.2%,淋巴細胞% 12.6%,嗜酸細胞% 0.2%,淋巴細胞0.47×109/L,嗜酸細胞 0.01×109/L。再次查:空腹血糖 6.55 mmol/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶 764.05 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶 308.31 U/L,r-谷氨?；D(zhuǎn)換酶 91.33 U/L,亮氨酸氨基肽酶 45.37 U/L,谷氨酸脫氫酶 41.57 U/L,乳酸脫氫酶 724.91 U/L,前白蛋白 61.56 mg/L,總蛋白 59.74 g/L,白蛋白 27.54 g/L。免疫球蛋白+補體+風(fēng)濕3項:免疫球蛋白G 16.30 g/L,免疫球蛋白A 4.25 g/L,補體C3 0.70 g/L。超敏C反應(yīng)蛋白 11.30 mg/L?？购丝贵w系列(ANA)17項:抗RO-52 陽性(+),抗Scl-70 陽性(+)。抗中性粒細胞胞漿抗體系列、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體測定未見異常。結(jié)核感染T細胞檢測陰性。骨髓象：可見噬血現(xiàn)象。2020-05-12復(fù)查胸部CT與2020-05-07比較：雙肺胸膜下炎癥范圍明顯增大；右肺上葉后段、左肺下葉后基底段、前內(nèi)基底段結(jié)節(jié)顯示不清。淋巴細胞免疫分型:CD3+ 51.4%,CD3+CD8+ 9.2%,CD3-CD19+ 35.8%,CD3+CD4+/CD3+CD8+比值 4.48，提示存在免疫異常。Th1/Th2/Th17細胞因子(CBA):IL-6 21.22 pg/ml,IL-10 9.42 pg/ml。復(fù)查ANA系列：顆粒型、核仁型 陽性，抗SSA-52/Ro52 +、抗Sc1-70 +?？辜⊙卓贵w譜:抗MDA5抗體陽性。復(fù)查凝血常規(guī):纖維蛋白原定量 1.50 g/L。全血細胞計數(shù):血小板計數(shù) PLT 87×109/L?？扇苄訡D25：11 346 pg/ml(正常參考范圍<6400)。NK細胞活性(%5)：15.9%(正常參考范圍≥15.11%)。鐵蛋白:>1500.0 ng/ml。2020-5-27痰培養(yǎng)提示痰培養(yǎng)：煙曲霉,細菌半定量1++。EB病毒定量PCR檢測、巨細胞病毒定量PCR檢測均為陰性。明確診斷：間質(zhì)性肺炎、抗MDA5陽性皮肌炎、繼發(fā)性噬血細胞綜合征。治療上給予地塞米松磷酸鈉注射液(遂成)10 mg 靜脈推注 2次/d 共 6 d，人免疫球蛋白注射液 10 g 靜脈滴注 1/d共 6 d后患者病情明顯好轉(zhuǎn)，精神好轉(zhuǎn)，雙手可見散在淤點及淤斑，耳周可見潰瘍較前減輕，飲食量增加。體溫正常。風(fēng)濕免疫科會診建議：感染如果得到有效控制，可考慮應(yīng)用環(huán)磷酰胺免疫調(diào)節(jié)治療，用量可從每周0.2 g起始，根據(jù)用藥后的血常規(guī)和肝腎功情況酌情加量使用(每周0.4 g)，但因患者目前肝功異常，故暫未加用環(huán)磷酰胺，并停用人免疫球蛋白注射液，將地塞米松磷酸鈉注射液(遂成)減量為10 mg 靜脈推注 1/d 共 9 d；后于5月26日患者病情再次加重，意識狀態(tài)進一步惡化、呼吸急促，查體：雙肺聞及細密濕啰音 。復(fù)查肝功較前進一步加重。痰中培養(yǎng)出煙曲霉,免疫功能低下患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，考慮為繼發(fā)真菌感染。根據(jù)病情調(diào)整用藥?？紤]患者病情再次反復(fù)且繼發(fā)感染加重，調(diào)整用藥方案。遂改用甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍) 40 mg 靜脈推注 1/d 共5 d，患者病情繼續(xù)加重，患者家屬拒絕進一步檢查及治療，并拒絕氣管插管呼吸機輔助呼吸、胸外按壓等搶救措施，于5月31日死于急進性間質(zhì)性肺病導(dǎo)致的呼吸循環(huán)衰竭。

2 討論

CADM是DM的一種亞型，有輕微或沒有肌肉受累的臨床表現(xiàn)，偶爾伴有致命的、免疫抑制療法抵抗的快速進展性間質(zhì)性肺病(RP-ILD)?？筂DA5抗體是血清肌炎特異性抗體的一種，其中巨噬細胞和T淋巴細胞不受控制地激活，并且循環(huán)細胞因子包括TNF-α，白介素(IL)-1，IL-6 ，IL-18，IFN-β參與其發(fā)病機制[6]?？筂DA5抗體陽性的CADM與RP-ILD的發(fā)生密切相關(guān)，死亡率極高。抗MDA5抗體相關(guān)的RP-ILD早期的胸部HRCT特征主要表現(xiàn)不典型，其終末期胸部HRCT可表現(xiàn)為沿著胸膜向內(nèi)分布的磨玻璃影、實變影、蜂窩狀及支氣管牽拉擴展表現(xiàn)[7]。

鐵蛋白是主要的鐵儲存分子，皮肌炎患者血清鐵蛋白水平升高與ILD的嚴重程度有關(guān)，它由活化的巨噬細胞分泌，在螯合潛在有害的活性鐵分子方面起著至關(guān)重要的作用。血清鐵蛋白水平升高可能反映了CADM-ILD患者巨噬細胞的異?；罨痆8]。茂木誠治等發(fā)現(xiàn)在抗MDA5抗體陽性DM患者中，RP-ILD患者診斷時的血清鐵蛋白水平顯著高于無RP-ILD患者。這些結(jié)果表明，抗MDA5抗體的患者血清鐵蛋白水平高可能與RP-ILD的發(fā)生和預(yù)后不良有關(guān)[9,10]?？筂DA5抗體和血清鐵蛋白水平是急性死亡的標志物，具有良好的敏感性(86%和83%)和特異性(97%和100%)[11]。

大量糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑聯(lián)合靜脈注射環(huán)磷酰胺是臨床上普遍應(yīng)用的治療方案，靜脈免疫球蛋白已被用作難治性DM的二線藥物[12]，同時其他免疫抑制治療，如托法替尼和利妥昔單抗，最近被證實對治療難治性抗MDA5抗體陽性的ILD伴發(fā)DM有潛在的有用[13,14]。利妥昔單抗(RTX)是一種消滅CD20蛋白的B細胞的嵌合單克隆抗體，會導(dǎo)致B細胞耗竭至少6個月，RTX除抑制B細胞外，還可以使活化的T細胞正?；?，從而進一步降低自身抗體的產(chǎn)生[15]。Yuka Ogawa等的臨床病例中使用RTX使得疾病得到臨床緩解、抗MDA5-Ab及鐵蛋白水平明顯降低，這表明RTX可能是抗MDA5-Ab陽性DM難治病例的有效治療方法[16]。血漿置換是一種體外治療，可以從血漿中去除某些病理物質(zhì)，例如循環(huán)中的自身抗體，細胞因子，免疫復(fù)合物，內(nèi)毒素以及其他物質(zhì)。血漿置換可減少細胞因子從而改善CADM-ILD患者的全身炎癥[17]。使用多粘菌素B直接血液灌流進行的直接血液灌流可降低內(nèi)毒素水平和炎性介質(zhì)，例如細胞因子，已證明對CADM-ILD有效[18]。

HLH是一種由過度的免疫激活導(dǎo)致的罕見且危及生命的廣泛性炎癥綜合征，從而導(dǎo)致細胞因子介導(dǎo)的組織損傷和多器官功能障礙[19]。細胞毒性CD8+T細胞和巨噬細胞的持續(xù)異常激活和由此產(chǎn)生的炎性細胞因子釋放是其核心致病機制。其主要臨床特征包括持續(xù)高熱，肝脾腫大，血細胞減少，轉(zhuǎn)氨酶和鐵蛋白水平升高，以及凝血功能障礙[20]。其診斷使根據(jù)HLH-2004診斷標準[5]。HLH的治療主要治療方案仍以化療和造血干細胞移植為主。標準化療方案仍以HLH-2004方案為主，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物的應(yīng)用，包括環(huán)孢素、VP-16等，化療方案仍以標準治療方案是HLH-2004方案為主，其主要作用機制是迅速清除體內(nèi)大量增殖的NK細胞和T淋巴細胞，并且降低體內(nèi)的炎癥細胞因子[21]。造血干細胞移植主要適用于家族性HLH及難治性HLH，是目前治愈家族性HLH的唯一方法[22]。免疫球蛋白治療可以使血液中巨噬細胞Fc受體的數(shù)量明顯下降，減少血細胞被巨噬細胞吞噬，從而減輕噬血現(xiàn)象。血漿置換可以快速將炎性細胞因子從血液中去除，使急性炎性反應(yīng)得到有效緩解，使機體器官衰竭得到明顯減輕，從而提高難治性HLH患者的生存率；同時由于對HLH發(fā)病機制的深入研究，靶向治療也成為其潛在治療方法[23]。

在此病例中，患者可明確診斷抗MDA5陽性皮肌炎、繼發(fā)性噬血細胞綜合征，在治療上積極給與大劑量激素沖擊治療以及人免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)治療后癥狀較前緩解，但因該患者年齡較大，且肝功能異常，不宜給與免疫抑制劑控制病情進展。對于繼發(fā)性HLH，治療原發(fā)病是至關(guān)重要的，同時大劑量激素免疫調(diào)節(jié)治療以及免疫球蛋白治療對于噬血細胞綜合征是有效的[24]。

與其他肌炎特異性抗體相比，抗MDA5陽性皮肌炎的血清鐵蛋白顯著更高。因此，如果在皮肌炎患者中發(fā)現(xiàn)高鐵蛋白，則應(yīng)考慮抗MDA5陽性皮肌炎[25,26]。盡管血清鐵蛋白與抗MDA5抗體陽性的皮肌炎的不良預(yù)后密切相關(guān)，但抗MDA5抗體陽性的皮肌炎中的高鐵蛋白血癥可能是由伴隨的HLH引起的[27]。抗MDA5陽性DM合并HLH比較罕見，且病情進展快，預(yù)后極差，所以我們應(yīng)該提高對該病的認識，對于鐵蛋白明顯異常的DM患者因提高其合并HLH的警惕。通過此病例，我們學(xué)習(xí)到鐵蛋白水平在抗MDA5陽性皮肌炎診斷及預(yù)后中的重要性。在治療方面，血漿置換不僅可以抑制免疫反應(yīng)，并且可以清除炎癥因子，故不管對于DM還是HLH均是有效的治療方案，早期應(yīng)用或許可以降低其死亡風(fēng)險。