魏國旭 朱 賀 韓 晟,*

發(fā)熱是由于致熱原在機體中導(dǎo)致發(fā)熱中樞釋放介質(zhì)，進而引起人體體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)生功能障礙所致[1]。正常人的體溫相對恒定，腋窩溫度的正常值范圍為35.5～37.0 ℃，腋窩溫度高于37.3 ℃可認為有發(fā)熱[2]。急性發(fā)熱是發(fā)熱的一種，是指體溫急劇升高，通?！?9.0 ℃[3]。發(fā)熱的病因主要分為感染因素和非感染因素，以感染因素占絕大部分。一項回顧性研究顯示，在病因明確的發(fā)熱患者中80%以上患者是由感染引起[4]。

發(fā)熱作為臨床常見癥狀，導(dǎo)致了一定的經(jīng)濟負擔。一項納入1 139 例門診患者的國內(nèi)研究顯示，門診發(fā)熱患者最常見的病因是上呼吸道感染和支氣管炎，發(fā)熱門診患者平均費用159.74 元，藥費占73.5%，肺炎費用最高（505.82 元）[5]。另一項研究納入了1 382 例住院患者，結(jié)果顯示，上呼吸道感染占首位，急性闌尾炎次之，住院平均時間為17.3 d，日均住院費用為34.2～209.2 元[6]。

布洛芬是臨床常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物，其 作用機制為通過抑制環(huán)氧酶活性而減少前列腺素合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹，降低周圍神經(jīng)痛覺敏感性。布洛芬注射液作為布洛芬新的給藥途徑的產(chǎn)品，經(jīng)國內(nèi)外臨床研究證實其療效顯著、安全性較高[7-8]。目前國內(nèi)外尚未發(fā)表任何關(guān)于布洛芬注射液的經(jīng)濟學(xué)評價研究，因而本研究旨在針對布洛芬注射液治療急性發(fā)熱患者進行經(jīng)濟學(xué)評價，為臨床實踐、政府決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的目標人群為急性發(fā)熱患者，年齡18～65 歲，男女不限；體溫≥39.0 ℃（口腔），病程≤7 d；無靜脈輸注障礙；預(yù)計住院時間≥24 h。

1.2 分析方法

本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，采用回顧性研究設(shè)計，基于布洛芬注射液的國內(nèi)Ⅲ期臨床研究的研究路徑，構(gòu)建決策樹模型，對布洛芬注射液的成本和產(chǎn)出進行評價。

1.3 干預(yù)方案

干預(yù)方案依據(jù)臨床研究分為試驗組（A 組）和對照組（B 組）。A 組：布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，4 ml：0.4 g）；B 組：安慰劑。

1.4 分析模型

根據(jù)臨床試驗的研究設(shè)計和隨訪路徑，利用Treeage Pro 構(gòu)建短期決策樹模型，見圖1。模型從治療方案開始，依次考慮了如下機會節(jié)點：4 h 末患者是否達到主要療效指標（體溫低于38.3 ℃），4～24 h是否一直維持體溫低于38.3 ℃，24 h 末患者體溫是否低于38.3 ℃，患者是否進行應(yīng)急治療。該決策樹模型一共分為14 條決策路徑，分別計算每一條路徑的成本和健康產(chǎn)出，按照路徑概率進行加權(quán)，最終計算出兩組的人均成本和健康產(chǎn)出。

1.5 數(shù)據(jù)評價

1.5.1 成本參數(shù)本研究僅考慮直接醫(yī)療成本，包括退熱藥品成本，以及退熱治療后患者體溫下降未達標而進行應(yīng)急治療成本。布洛芬注射液的藥品規(guī)格為4 ml：0.4 g×1 支/盒，價格采用全國所有中標省份的平均中標價57.60 元/盒，用藥劑量為臨床研究平均使用劑量，用藥時間依據(jù)模型模擬對應(yīng)的時間。根據(jù)臨床研究報告，應(yīng)急治療主要為采用解熱藥物治療，因而模型中僅考慮次均藥品花費，具體數(shù)值采用文獻[5]報道數(shù)據(jù)117.48 元/次。

1.5.2 轉(zhuǎn)移概率參數(shù)模型中使用的所有轉(zhuǎn)移概率參數(shù)均來自于臨床研究。采用轉(zhuǎn)換公式將臨床研究中匯報的發(fā)生率轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)換公式P=1－exp（－rt），t為時間間隔，r為事件發(fā)生率，P為該時間段內(nèi)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率。關(guān)鍵參數(shù)：4 h 時治療有效率（治療4 h 時患者體溫降至38.3 ℃以下的概率）：A 組84%，B 組30%；4～24 h 維持有效率（治療4～24 h 患者體溫一直維持在38.3 ℃以下的概率）：A 組63%，B 組57%。

1.5.3 效用參數(shù)健康效用值是計算質(zhì)量調(diào)整生命年時所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重，通常為0～1 的數(shù)值。由于缺乏國內(nèi)生命質(zhì)量研究，因而采用國外已發(fā)表的相關(guān)文獻[9]數(shù)據(jù)進行近似估計。模型中將健康狀態(tài)確定為3 種：發(fā)熱狀態(tài)：患者體溫一直處于≥38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值最低，效用值為0.555 2；正常狀態(tài)：患者體溫一直處于＜38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值最高，假設(shè)為1；中間狀態(tài)：患者體溫未能一直維持＜38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值處于上述兩種狀態(tài)效用值之間，因無相關(guān)研究，因而假設(shè)其為發(fā)熱狀態(tài)和正常狀態(tài)的均值0.777 6。

1.5.4 支付意愿閾值在藥物經(jīng)濟學(xué)分析中，評價增量成本-效用比（incremental cost utility ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一個閾值λ，即如果ICUR 小于λ，則研究組的方案是可取的，反之不可取。中國目前還沒有關(guān)于質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）價值的統(tǒng)一標準，根據(jù)WHO 關(guān)于藥物經(jīng)濟學(xué)評價的推薦意見，在ICER 小于3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時，增加的成本可接受[10]。因而本研究采用2018年全國3 倍人均GDP 作為ICUR 的閾值λ。由于本研究研究時限較短，因而采用質(zhì)量調(diào)整生命日（quality adjusted life day, QALD）作為產(chǎn)出指標，同時對支付閾值進行相應(yīng)折算。國家統(tǒng)計局統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年GDP為900 309 億元，2018年末中國大陸總?cè)丝冢ò?1 個省、自治區(qū)、直轄市人數(shù)和中國人民解放軍現(xiàn)役軍人，不包括香港、澳門特別行政區(qū)和臺灣省以及海外華僑人數(shù)）139 538 萬人[11]，因而估算2018年人均GDP 為64 521 元。本研究的單位產(chǎn)出指標為QALD，因而本研究λ 為193 562/365=530 元/QALD。

1.6 敏感性分析

圖1 布洛芬注射液的決策樹模型

本研究采用了單因素敏感性分析和概率敏感性 分析。單因素敏感性分析僅將單一參數(shù)在可能的區(qū)間內(nèi)進行變動，以此評估其對最終結(jié)果的影響；概率敏感性分析采用蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬方法，同時變動模型重要參數(shù)，以此評估綜合性影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組成本-效用比較

基于決策樹模型的基線分析結(jié)果顯示，A 組與B組比較人均成本更高，產(chǎn)出更高，ICUR 小于支付意愿λ，增加的成本處于可接受范圍，因而A 組具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。見表1和圖2。

2.2 單因素敏感性分析

在單因素敏感性分析中，一次分析僅改變一個關(guān)鍵變量值，然后考察分析結(jié)果的變化情況。進行單因素敏感性分析的假設(shè)前提條件是所考察變量的變化獨立于其他變量。本研究假設(shè)圖中所示變量相互獨立，假設(shè)所有變量的變化區(qū)間為均值±25%。結(jié)果顯示，布洛芬的劑量和單價是影響最大的變量，所有變量變化后的波動區(qū)間均小于λ，因而支持基線結(jié)果的穩(wěn)健性。

2.3 概率敏感性分析

當研究中有多個不確定性參數(shù)時，每個參數(shù)的分布及各參數(shù)之間的關(guān)系可能較復(fù)雜，用單因素或多因素分析很難處理。概率敏感性分析的優(yōu)勢便可以體現(xiàn)出來：1）可同時考慮多個不確定性因素的變化對于結(jié)果的影響；2）可幫助決策者方便地做出在單位健康產(chǎn)出的不同支付意愿閾值下的最優(yōu)決策。研究基于蒙特卡羅模擬方法，對模型進行了1 000 次模擬，每一次模擬均可得到對應(yīng)的增量成本和增量效用數(shù)值，再結(jié)合支付意愿分析治療方案具有成本-效用的概率。概率敏感性研究結(jié)果顯示，當λ 為530 元/ QALD 時，A 組具有成本-效用的概率為99.1%，見圖4。成本-效用可接受曲線顯示，當支付意愿λ＞110 元/QALD 時，A 組具有經(jīng)濟學(xué)的概率大于50%，見圖5。

表1 兩組患者成本-效用比較

圖2 兩組患者成本-效用比較

圖3 單因素敏感性分析暴風(fēng)圖

3 討論

圖4 成本-效用分析散點圖

圖5 成本-效用可接受曲線

本研究從衛(wèi)生保健體系角度，基于布洛芬注射 液國內(nèi)Ⅲ期臨床研究，構(gòu)建了短期決策樹模型，評價了布洛芬注射液與安慰劑組的成本和產(chǎn)出。基線分析結(jié)果顯示，布洛芬注射液與安慰劑比較的ICUR小于中國3 倍人均GDP 的支付意愿，因而其增加的成本可以接受，具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。敏感性分析結(jié)果證實極限研究結(jié)果穩(wěn)健。

經(jīng)過前期文獻檢索，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外并未發(fā)表任何關(guān)于布洛芬治療發(fā)熱的經(jīng)濟學(xué)評價，因而本研究是首次對布洛芬注射液的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢進行評價，在一定程度填補了研究空白。本研究采用了短期決策樹模型對于急性發(fā)熱的病程進行了模擬，核心的數(shù)據(jù)來源于布洛芬注射液國內(nèi)Ⅲ期的隨機臨床研究報告，隨機化的臨床研究設(shè)計嚴謹、控制嚴格，內(nèi)部效度高，而且模型采用的其他大部分數(shù)據(jù)來源于公開發(fā)表的文獻，因而本研究結(jié)果的可信度和科學(xué)性較高。

布洛芬屬于非甾體抗炎藥物，臨床主要用于減輕中度疼痛，布洛芬通過抑制白細胞活動及溶酶體釋放，降低局部周圍神經(jīng)對緩激肽等致痛物質(zhì)的痛覺敏感性，減少組織沖動，從而起鎮(zhèn)痛作用。布洛芬注射液于2009年6月在美國上市，主要用于輕、中度疼痛的治療以及中、重度疼痛阿片類的輔助用藥[12-13]。布洛芬注射液與口服制劑比較具有顯著性差異，可直接進入血液循環(huán)，不經(jīng)胃腸道，無首關(guān)消除，可迅速達到作用濃度，療效更加可靠，還有利于減輕胃腸道不良反應(yīng)。

受制于數(shù)據(jù)和方法的局限性，本研究僅分析了布洛芬注射液短期成本和產(chǎn)出，并未進一步探討長期的影響；效用指標對于成本-效用分析至關(guān)重要，不同國家人群對于相同健康狀態(tài)的偏好可能會有一定區(qū)別，本研究采用的效用數(shù)據(jù)來源并非中國，因此會給研究結(jié)果帶來一定偏倚。藥物經(jīng)濟學(xué)研究應(yīng)該是一個動態(tài)的研究過程，因而這些不足也可為后續(xù)研究提供借鑒。