劉江怡 廖敏 李雙 毛弈友 陳卓 陳杰 楊玉成

慢性鼻-鼻竇炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）是一種氣道常見疾病，影響5%～10%的普通人群，臨床上分為不伴（CRS without nasal polyps,CRSsNP）或伴息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）。CRS發(fā)病機制不清，Lam K等[1]總結了近20年來六個主要假說，包括強調環(huán)境因素的真菌假說、超抗原假說、生物膜假說和微生物群假說，以及二十碳烯酸假說和免疫屏障假說。這些假說都不能完全解釋CRS的發(fā)病原因，但表明CRS是個體宿主因素和外源因素之間相互作用致鼻黏膜功能失調的結果。免疫屏障假說是迄今為止對CRS病因和發(fā)病機制解釋最廣泛和最全面的假說，它與其他假說沒有明顯的理論沖突。其主要觀點認為CRS中存在鼻黏膜機械性和免疫屏障缺陷，外源性微生物、過敏原、有害物等暴露增加，導致過度的細胞和適應性免疫反應，最終導致鼻黏膜慢性炎癥[2]。由此可以看出，鼻黏膜上皮在CRS發(fā)病中起重要作用。本文就鼻黏膜上皮在CRSwNP發(fā)病中的作用進行綜述如下。

1 正常鼻黏膜上皮結構與功能

鼻黏膜上皮是內外環(huán)境之間的屏障，占鼻黏膜大部分的呼吸部為假復層柱狀纖毛上皮，由柱狀纖毛細胞、柱狀細胞、杯狀細胞和基底細胞組成。杯狀細胞分泌黏液蛋白，與水結合形成黏液，黏著灰塵和細菌，纖毛柱狀細胞表面密集的纖毛通過節(jié)律性的擺動將含有灰塵、細菌的黏液排除[3]。呼吸上皮最基本的功能依賴于它在細胞之間形成緊密連接（Tight Junctions,TJs）的能力，在氣道腔和上皮下組織之間形成物理屏障。TJs是控制細胞間黏附和溶質通過內皮和上皮細胞膜的細胞旁轉運的大分子組件，由跨膜蛋白（Claudins等）、胞漿附著蛋白（OZ-1等）與細胞骨架蛋白相連組成，通過封閉上皮細胞之間的間隙限制大分子的進出，調節(jié)鼻黏膜上皮通透性[4]。

鼻黏膜上皮是鼻部抵御外界入侵的第一道防線，對保護黏膜內部免受吸入病原體、過敏原和其他刺激物的損傷至關重要。作為重要的生理屏障，鼻黏膜上皮不僅物理性阻擋和清除隨空氣進入呼吸道的顆粒、異物，還作為生物性免疫屏障產生一系列生物活性介質參與免疫調節(jié)及炎癥反應[5]。此外，黏蛋白網絡覆蓋在上皮區(qū)域形成水合保護屏障，起到過濾、調溫及濕潤的作用。

2 CRSwNP與鼻黏膜上皮缺陷

免疫屏障假說認為CRS中廣泛存在機械性和先天性免疫屏障缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)經鼻內鏡手術治療后，牙源性鼻竇炎（Odontogenic sinusitis,OS）比CRSwNP愈后更好[6]。原因在于OS最易感染的上頜竇黏膜在乳頭狀皺褶區(qū)覆蓋有完整的假復層柱狀纖毛上皮，其黏膜反應為上皮屏障正常的防御反饋機制，具有健康上呼吸道黏膜的免疫功能。而在健康的下鼻甲感染金黃色葡萄球菌后，一些緊密連接蛋白（Claudins、ZO-3等）表達上調，但鼻息肉組織暴露于同種情況后緊密連接蛋白表達下降[7]，提示CRSwNP患者鼻黏膜上皮存在缺陷。

2.1 CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的表現(xiàn)

CRS鼻黏膜中抗菌酶（溶菌酶和乳鐵蛋白）、防御分子等由上皮分泌的天然抗菌物質減少，存在缺陷的抗菌狀態(tài)，這是CRS“免疫屏障假說”的基礎[8]。TJs改變是鼻黏膜上皮屏障功能破壞的共同特征。CRSwNP患者鼻黏膜上皮TJs減少，鼻息肉組織閉塞素和ZO-1表達均降低，形成多孔允許更多物質通過[9]。TJs是促進炎癥相關組織損傷的啟動、增強以及消退的關鍵，它的異常促進了炎癥的持續(xù)。

此外，CRSwNP鼻黏膜上皮細胞還存在天然免疫功能降低，包含纖毛清除率的改變、苦味受體（Bitter taste receptors,T2Rs）、Toll樣受體（Toll-like receptor,TLR）以及一些可以直接殺傷病原體的多肽分子的表達變化等[10]，當受到常見病原體感染時更容易導致炎癥和息肉的發(fā)生。CRSwNP患者鼻黏膜上皮纖毛的擺動頻率的明顯降低導致纖毛清潔能力變差，入侵的細菌、病毒等病原體更容易入侵上皮，造成上皮損傷[11]。

2.2 CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的形成

過敏原（如花粉）、細菌、病毒或宿主遺傳缺陷（如纖毛功能不良）等都可能導致鼻竇上皮屏障的破壞[12]。鏈格孢菌和金黃色葡萄球菌等產毒菌株促進免疫屏障和機械屏障的破壞，導致細菌入侵和細胞間緊密連接蛋白的降解[2]。近年Valera等[13]發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染CRSwNP患者上皮細胞后，通過激活Rho相關螺旋激酶，導致鼻黏膜修復延遲、板足突減少和遷移行為減少，傷口愈合延遲。Pfeffer等[14]推測鼻黏膜上皮屏障中蛋白酶與蛋白酶抑制劑的失衡可能導致CRSwNP中嗜酸性炎癥的發(fā)生和維持。變應原衍生的蛋白酶通過直接作用于連接蛋白，結合細胞表面蛋白酶激活受體和依賴TLR-4的上皮細胞激活反應三個主要途徑，啟動并維持Th2型黏膜病變的炎癥反應[15]。此外，基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）可降解細胞外基質，有助于炎癥細胞的遷移，在CRSwNP中導致過度炎癥和水腫[16]。炎癥細胞局部聚集活化，部分脫顆粒釋放毒性較強的堿性蛋白作用造成上皮損傷和脫落[17]。CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的形成為病菌定植、生物膜形成和炎癥持續(xù)提供了一個“有利”的微環(huán)境。

3 鼻黏膜上皮在鼻息肉形成中的作用

鼻息肉是鼻腔鼻竇黏膜的長期炎性反應引起組織水腫的結果，主要由來源于中鼻道、鼻道竇口復合體和篩竇處高度水腫的鼻黏膜從中鼻道、竇口向鼻腔贅生而形成，表現(xiàn)出膠原減少和組織水腫的重塑模式。

3.1 鼻黏膜上皮組織重塑與鼻息肉

鼻息肉的形成與鼻黏膜上皮組織重塑（或重構）密切相關，參與重塑過程的細胞因子繁多，主要包括轉化生長因子-β1（Transforming growth factorbeta 1,TGF-β1），血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF），乏氧誘導因子1α（Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）等。作為一種抑制炎癥、啟動修復過程和纖維化形成的細胞因子，TGF-β1信號在 CRSsNP中表達增高而在CRSwNP中減少，促進了CRSwNP不同于其他CRS亞型纖維化而表現(xiàn)為水腫的重塑模式[18，19]。中鼻道是鼻息肉發(fā)生的常見部位，早期CRSwNP患者中鼻道微環(huán)境存在缺氧的變化[10]。缺氧刺激由HIF-1α介導的促使上皮細胞向間充質細胞轉化的過程，激活成纖維細胞分泌相關的基質成分，導致上皮組織中基質膠原和纖維蛋白沉積以及組織重塑[20]。有研究發(fā)現(xiàn)鼻息肉上皮細胞中VEGF基因表達上調[21]，VEGF在缺氧的強烈誘發(fā)使血管通透性增加，血漿滲出增多，局部組織水腫加重，擠壓造成上皮破裂，可能最終導致鼻息肉形成。

3.2 上皮細胞因子與鼻息肉

較多研究發(fā)現(xiàn)鼻息肉與花生四烯酸15脂氧合酶（Arachidonate 15-lipoxygenase，ALOX15）、人類淋巴細胞抗原、白介素（Interleukin，IL）、胸腺基質淋巴細胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等基因突變相關[22]。鼻黏膜上皮細胞在各種刺激和細胞損傷反應中產生和釋放細胞因子IL-25、IL-33和TSLP，它們可影響先天性和適應性Ⅱ型免疫，并導致上氣道重塑和病理改變，在CRSwNP中促炎癥刺激下而表達上調[5]。如TSLP可作用于Ⅱ型固有淋巴細胞，釋放Ⅱ型細胞因子IL-5和IL-13，導致轉錄激活因子3（Transcription activator 3,STAT3）磷酸化，激活樹突狀細胞介導Th2免疫為主的反應[23]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)抗氧化蛋白自然殺傷細胞促進因子B（Natural killer cell enhancing factor B,NKEFB）在CRSsNP患者中表達較高，而在鼻息肉組織中表達較低[24]，提示鼻黏膜可能存在抗氧化應激能力的減弱或先天缺陷，氧自由基清除減少導致慢性炎癥遷延不愈以及鼻息肉的形成。鼻黏膜的持續(xù)炎癥，可激活嗜酸性粒細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞釋放更多炎癥因子和趨化因子，從而刺激鼻息肉上皮細胞不斷增生使鼻息肉發(fā)生發(fā)展。

3.3 上皮組織水腫與鼻息肉

組織間液水腫是鼻息肉形成過程中重要的病理機制，多種因素均可導致鼻黏膜上皮細胞Na+和Cl－通道的異常以及Na+回吸收增多引起水腫。上皮細胞鈉通道（Epithelial sodium channel,ENaC）是貫穿于細胞膜兩側的大分子物質，其啟閉直接影響細胞膜兩側的鈉離子度。CRSwNP的黏膜上皮細胞中ENaC異常，Na+內流和水吸收的增加導致氣道表面容積減少，促進由黏液纖毛清除受損和黏膜水腫所致的阻塞[25]。Na+回吸收增多的同時攜帶的水分子經過水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)進入組織間液。有研究發(fā)現(xiàn)與CRSsNP以及正常人相比，鼻息肉組織中AQP-5表達明顯增高[26]。此外，腭、肺及鼻咽上皮克隆蛋白（palate,lung,and nasal epithelium clone,PLUNC）作為鼻黏膜上皮細胞外鈉通道活化抑制劑在CRSwNP中表達降低，導致鈉通道過度表達和水分子跨上皮轉運增多，引起水腫[27]。

4 針對鼻黏膜上皮的治療展望

鼻黏膜上皮在CRSwNP發(fā)病中起重要作用，目前以鼻黏膜上皮為靶點的治療研究還較少，且無有效藥物應用于臨床，這可能是未來進一步研究的方向。缺氧和炎癥刺激使得VEGF表達上調加速早期息肉的形成，局部調節(jié)VEGF的表達可作為治療CRSwNP的策略之一；HIF-1α在鼻息肉組織重塑中起重要作用，抗HIF-1α治療可能會成為治療鼻息肉的方法之一；IL-25、IL-33和TSLP作為上皮分泌的，促進上呼吸道Ⅱ型炎癥的細胞因子，也可作為CRSwNP的治療靶點；靶向上調內源性蛋白酶抑制劑如人半胱氨酸蛋白酶抑制劑能有效抑制TJs的斷裂，恢復CRS鼻黏膜上皮蛋白酶和蛋白酶抑制劑的平衡，可能是CRSwNP治療策略之一[28]。

非藥理學方法在黏膜上建立一個機械屏障，以減少過敏原、刺激物、病原體及其毒力因子和觸發(fā)因子與黏膜之間的接觸，有助于預防或逆轉由多種因素引起的黏膜破壞，在改善腸道屏障功能中已有應用[29]，對治療鼻腔疾病還需進一步探索?？傊?，針對鼻黏膜上皮進一步探索CRSwNP的發(fā)病機制及其預防和治療新方法必將成為新方向之一。