張 巖，楊定位

（1.天津市天津醫(yī)院腎病內科，天津 300211；2.天津醫(yī)科大學，天津 300070）

乙型肝炎病毒相關性腎小球腎炎（HBV-GN）是乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染最常見的肝外表現(xiàn)之一，是中國常見的繼發(fā)性免疫復合物性腎小球腎炎。其發(fā)病機制尚未明確，診斷與治療方面也暫無統(tǒng)一共識，筆者基于HBV-GN基本特點及各類藥物治療相關資料，對HBV-GN的治療研究進行綜述。

1 HBV-GN的基本特點

1.1 流行病學 據(jù)統(tǒng)計，全球約有4億人感染HBV，而中國為HBV高流行區(qū)，乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率估計為15%，而HBV-GN發(fā)生率占23%～65%，且多見于兒童及成年男性[1]。

1.2 發(fā)病機制 HBV-GN發(fā)病機制目前尚未完全清楚，可能的機制如下[2]：免疫相關因素，包括循環(huán)免疫復合物和原位免疫復合物介導的Ⅲ型超敏反應及HBV相關抗原介導的Ⅱ型超敏反應；HBV直接感染腎臟靶細胞，原位表達HBV相關抗原誘導的自身免疫；HBV感染后導致機體出現(xiàn)免疫缺陷及免疫耐受。

1.3 病理類型、臨床表現(xiàn)與診斷 HBV-GN幾乎涵蓋所有原發(fā)性腎小球疾病的病理類型，以膜性腎?。∕N）最為多見[1]。中國成人患者主要表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)患者可出現(xiàn)冷球蛋白血癥[3-4]。乙型肝炎病毒相關性膜性腎?。℉BV-MN）在兒童患者中具有較高的自發(fā)緩解率及較好的預后。但約30%的成人HBV-MN患者可進展為終末期腎病，甚至需血液透析維持生命[4]。而乙肝e抗原（HBeAg）的轉陰、乙肝e抗體（HBeAb）的產(chǎn)生及HBV的清除與蛋白尿緩解和腎功能提高明顯相關[4-5]。HBV-GN主要依據(jù)血清乙肝病毒標志物陽性及腎臟活體組織檢查發(fā)現(xiàn)HBV抗原或腎臟病理改變進行診斷，但目前尚無統(tǒng)一診斷標準[6]。

2 HBV-GN的抗病毒治療

美國FDA目前已批準干擾素-α及核苷（酸）類似物兩類藥物用于治療HBV感染患者?？共《舅幬锿ㄟ^抑制HBV復制從而保護肝腎功能，減輕HBV-GN的相關癥狀[4]。干擾素對HBV抗原的轉陰率高于核苷（酸）類似物，而核苷（酸）類藥物能更有效降低HBV-DNA，對于既往干擾素治療無效的患者是安全且可長期應用的[6]。

2.1 干擾素-α 早期文獻報道使用干擾素-α治療HBV-MN患兒3個月以上，患者蛋白尿均可緩解，90%以上患者的腎功能可維持正常且血清中HBeAg轉陰，部分甚至血清HBsAg轉陰[7]。近年來其臨床資料較少，目前僅將其作為兒童HBV-GN的主要治療方法。最常見的不良反應是“流感樣”癥狀。一過性骨髓抑制、誘導自身抗體的產(chǎn)生等也有發(fā)生[6]。

2.2 核苷（酸）類似物

2.2.1 拉米夫定 拉米夫定為臨床上第1個批準用于抗HBV的藥物。其價格相對較低，因此在中國被廣泛應用。拉米夫定治療HBV-GN效果佳，對蛋白尿的緩解、HBeAg轉陰及HBV-DNA的降低均有顯著療效[8-9]。拉米夫定安全有效劑量為100 mg/d，不良反應輕微[10]。然而長期使用拉米夫定出現(xiàn)的病毒耐藥率每年可上升20%，隨后可能出現(xiàn)肝病的臨床惡化[2]。其他核苷（酸）類藥物能否應對拉米夫定耐藥性問題尚存爭論，因而其臨床應用受到限制[11]。

2.2.2 恩替卡韋 有關恩替卡韋治療HBV-GN的3項病例數(shù)分別為20、33、35例的臨床試驗顯示，療程結 束時總有效率分別為 85.00%、93.94% 和94.29%（治療前后療效比較有統(tǒng)計學差異），對于降低尿蛋白，恢復肝腎功能，HBeAg、HBV-DNA轉陰有確切療效[12-14]。恩替卡韋的病毒耐藥性發(fā)生率較低，腎毒性小，療效明顯優(yōu)于拉米夫定及阿德福韋，是抗HBV的一線用藥[15]。

2.2.3 阿德福韋 阿德福韋本身具有腎毒性，可表現(xiàn)為腎小管損傷、血清肌酐升高甚至范可尼綜合征[2，5]。阿德福韋抗HBV作用較弱因而需要長期治療，由此而出現(xiàn)的耐藥情況及腎毒性副作用限制了它的使用，目前僅被推薦為二線抗HBV用藥。

2.2.4 替諾福韋 一項大型多中心隨機對照試驗[16]比較了恩替卡韋與替諾福韋的療效，144周治療后兩者均能明顯抑制HBV-DNA復制，但是療效差異無統(tǒng)計學意義，與其他幾項研究結論相符[17-18]。相較于恩替卡韋，替諾福韋可長期用于拉米夫定及替比夫定耐藥患者，耐藥發(fā)生率低[11]。且替諾福韋對于其他核苷（酸）類藥物抗HBV治療無效的患者，無論是單藥治療還是聯(lián)合治療都能達到顯著抑制HBV復制的療效[19]。腎毒性是核苷（酸）類藥物常見副作用，使用替諾福韋治療的患者其腎小球濾過率（eGFR）以每年2.21 mL/（min·1.73 m2）的速度降低，因此替諾福韋使用劑量應根據(jù)腎功能情況進行調整[20-21]。

替諾福韋艾拉酚胺是一種新型的替諾福韋前藥，其抗病毒效力和降低全身毒性優(yōu)于替諾福韋。在兩項隨機、雙盲、多國Ⅲ期試驗中，替諾福韋艾拉酚胺治療組（25 mg/d）療效結果不低于替諾福韋治療組（300 mg/d），腎毒性及骨密度降低的風險小，且肝功能恢復正常的比例更高[22]。對于eGFR＜50 mL/（min·1.73 m2）的患者無需調整劑量，目前已被推薦為治療成人慢性HBV感染的一線藥物。

2.2.5 替比夫定 替比夫定與拉米夫定相比有更強的抑制HBV復制的作用，且耐藥率低[11]。對43位HBV-GN患者進行為期104周的替比夫定單藥治療，尿蛋白緩解率高達95.3%，血清肌酐及HBV負荷量顯著降低，近一半患者出現(xiàn)HBeAb的產(chǎn)生及HBeAg的清除，eGFR的明顯升高提示替比夫定對于腎功能具有保護作用[4，10]。

3 HBV-GN的免疫抑制治療

3.1 糖皮質激素 HBV-GN的發(fā)病可能與循環(huán)免疫復合物的沉積及其相關的免疫介導損傷相關，因此具有一定治療指征。早期研究發(fā)現(xiàn)單用糖皮質激素治療HBV-GN對于蛋白尿緩解效果差，部分患者出現(xiàn)HBV-DNA轉陽及肝功能異常，因此不建議單獨使用糖皮質激素治療[2]。

3.2 其他免疫抑制劑 來氟米特可減輕蛋白尿及降低抗雙鏈DNA抗體水平，肝腎毒副作用較小，對其他免疫抑制劑治療無效的患者也有較好療效[23]。霉酚酸酯、他克莫司等新型免疫抑制劑亦可有效改善相關癥狀，對患者治療有積極影響[24]。

4 核苷（酸）類似物聯(lián)合免疫抑制劑

多項臨床研究表明抗病毒藥物聯(lián)合適量的免疫抑制劑治療HBV-GN，可快速有效緩解患者尿蛋白，且無病毒載量的上升及肝腎功能的變化。激素使用量上顯示小劑量與大劑量效果相似，建議小劑量激素治療[2，23，25]。因此對于血清 HBV 復制指標陰性的HBV-GN患者，可以抗病毒藥物治療為主，輔以糖皮質激素“適量、快減、短程”的誘導治療。

5 中醫(yī)中藥

HBV-GN屬中醫(yī)“水腫、臌脹、積證、黃疸”等病癥范疇。中醫(yī)診斷標準（參照鄭筱萸《中藥新藥臨床研究指導原則》列癥）：主癥：腰膝酸軟，氣短懶言，乏力，水腫，腹脹；次癥：脅滿，面色晦暗、口苦口干，大便稀或溏，舌質淡或暗，苔薄黃膩，脈弦細，辨證為脾腎虧虛，肝郁血瘀。其主要發(fā)病機制為，脾腎陽虛導致其水濕無力，濕熱之邪和肝體郁滯結合后下注于腎，引起腎臟脈絡受損進而導致相關癥狀[26]。本病病機為本虛標實，本虛以脾腎為主，標實多見肝郁、痰濕、血疲、濁毒。因此，治以滋陰補腎，疏肝健脾，清熱利濕，活血化瘀[27]。

邵朝娣等[28]將HBV-GN辨證分為8個臨床證型：濕熱蘊結證，治宜清熱利濕，方用茵陳五苓散加減；熱毒熾盛證，治宜清熱解毒，通腑泄?jié)幔我讼堑攸S湯加減；肝郁脾虛證，治宜消遙散加減以疏肝理氣健脾；氣滯濕阻證，疏肝健脾化濕，方以柴胡疏肝散合五苓散加減；氣虛血瘀證，疏肝益氣活血，方用補中益湯；肝腎兩虛證，治宜滋肝補腎，養(yǎng)陰利水，用杞菊地黃丸等；脾腎陽虛證，治宜溫腎健脾利水，方用真武湯；氣陰兩虛證，方用六味地黃丸合生脈散益氣養(yǎng)陰、清熱利水。董志剛等[29]認為，活動期治療以清熱利濕、活血化瘀為主，可分為氣滯濕阻型、濕熱蘊結型、熱毒熾盛型3型；緩解期治療以扶助正氣、養(yǎng)肝補腎健脾為主，兼以祛邪，亦可分為3型：脾腎陽虛型、氣虛血瘀型及肝腎陰虛型。

現(xiàn)代藥理學證明，熟地黃、五味子、枸杞子、女貞子、菟絲子等有補腎功效，可提高機體免疫力；黃芪可補脾益氣，減少蛋白尿；淮山藥、白術、炒白芍等藥物養(yǎng)血補氣、養(yǎng)胃健脾；虎杖、山豆根、茵陳蒿等有清熱解毒、抗病毒作用；三七、丹參、赤芍、牛膝等可活血化瘀；白茅根可利尿止血[30]。由這些藥物衍生出益腎固精方、益腎解毒活血方、腎復康湯等中藥藥方。趙建群等[31]對132例患者使用乙肝腎炎煎劑進行治療，有效率為87.12%。Chen等[32]治以平補肝腎、清利濕熱的乙肝腎合劑，能有效控制蛋白尿、改善肝功能及免疫功能。

目前臨床更推薦中西醫(yī)結合治療，即在西醫(yī)抗病毒治療基礎上，配合中醫(yī)辨證論治，減輕了應用免疫抑制劑產(chǎn)生的不良反應。對4項總病例數(shù)分別為60、56、80、80例的臨床對照試驗研究，分別進行為期0.5、1.5、2年的療效觀察，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結合治療對于血清肌酐、尿蛋白降低及血清HBeAg轉陰均高于西醫(yī)組（單純抗病毒治療），總有效率分別為93.33%、89.3%、97.5%[23，33-34]。提示中西醫(yī)結合治療HBV-GN療效確切，值得在臨床推廣和應用。

6 小結

中國慢性HBV感染人群龐大，HBV-GN發(fā)生率高。干擾素及核苷（酸）藥物抗病毒治療為HBVGN治療基礎。病情嚴重時可考慮聯(lián)合使用糖皮質激素，但其需在HBV復制指標陰性時應用，若不耐受激素可使用其他免疫抑制劑替代治療。中西醫(yī)聯(lián)合治療即在抗病毒治療基礎上，配合中醫(yī)扶正固本思想辨證論治，臨床療效較好。HBV-GN相關治療目前仍處于摸索階段，還需要更合理科學的大規(guī)模臨床對照研究來探討相關治療的有效性、安全性。