夏淑潔，陳淑嬌，代 蓮，游平平，高碧珍，李燦東

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福州 350122；2.福建省第三人民醫(yī)院，福州 350108；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福州 350122）

代謝綜合征（MS）是以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸等聚集發(fā)病，嚴(yán)重影響機(jī)體健康的代謝紊亂證候群[1-2]。MS為糖尿病、心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，其具體發(fā)病機(jī)制尚未充分認(rèn)識(shí)，目前認(rèn)為中心型肥胖與胰島素抵抗是其主要致病因素。疾病早期往往表現(xiàn)出“無癥可辨”，但微觀指標(biāo)已出現(xiàn)異常。作為一個(gè)復(fù)雜多系統(tǒng)的疾病，MS難點(diǎn)在于多靶點(diǎn)與早期干預(yù)[3]。中醫(yī)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就有相關(guān)記載，根據(jù)MS相關(guān)癥狀特點(diǎn)，可將其歸屬中醫(yī)“消癉”“脾癉”“肥胖”“消渴”等疾病范疇。因中醫(yī)具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，針對(duì)本病組分復(fù)雜、表現(xiàn)多樣等問題，更能體現(xiàn)出治療的優(yōu)勢(shì)，故在MS防治中具有廣闊應(yīng)用前景。

而準(zhǔn)確辨證是有效治療的前提，傳統(tǒng)的辨證以宏觀辨證為主，即根據(jù)四診收集到的信息，從患者的癥狀、體征來辨識(shí)疾病發(fā)生的機(jī)制。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中醫(yī)證的內(nèi)涵也不斷在豐富。微觀辨證，是對(duì)中醫(yī)宏觀辨證進(jìn)行了深化和擴(kuò)展，指在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查，甚至基因檢查等先進(jìn)技術(shù)，旨在從細(xì)胞、分子、基因等較深層次上辨別證，從而為辨證客觀量化提供依據(jù)。目前，已有許多研究表明，MS不同證的微觀指標(biāo)存在差異，但尚缺少較為系統(tǒng)全面的文獻(xiàn)綜述，筆者從MS中醫(yī)常見證的生物學(xué)內(nèi)涵角度展開進(jìn)一步論述。

1 代謝綜合征的證候?qū)W研究

1.1 病因病機(jī) 歷代對(duì)MS相關(guān)病癥的記載較多?！端貑枴て娌≌摗分小暗墼挥胁】诟收?，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉……此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！碧岬搅诉^食甘美肥味，導(dǎo)致內(nèi)熱中滿蓄積于脾，脾氣上溢于口，從而出現(xiàn)口甘之癥狀，日久可轉(zhuǎn)發(fā)為消渴病?！鹅`樞·五變篇》云：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪鳌D(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！敝赋銮橹疽蛩赜绕涫歉斡魵饽嬖谙首C發(fā)病中的作用。張景岳認(rèn)為：“夫人之多痰，悉由中虛而然，蓋痰即水也，其本在腎，其標(biāo)在脾?！敝赋稣龤獠蛔?，脾腎虛弱可能是發(fā)病的內(nèi)在因素。而痰濕也是MS的重要病理因素，如《醫(yī)門法律》載“肥人濕多”；《石室秘錄》云“肥人痰乃氣虛也，虛則氣不能運(yùn)，故痰生之”。而本病日久郁而成瘀，《金匱要略·驚悸吐蛆下血胸滿癖血病脈證治》曰：“病者如熱狀，煩滿，口干燥而渴，其脈反無熱，此為陰伏，是瘀血也，當(dāng)下之?！笨梢?，張仲景當(dāng)時(shí)也已認(rèn)識(shí)到了血瘀在消渴病發(fā)展過程中的影響。

結(jié)合歷代醫(yī)家的論述，本病多因脾胃運(yùn)化功能減退，腎陽虛衰，又長期飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，少動(dòng)滯脾，運(yùn)化不及，不能化氣行水，釀生水濕痰濁而致脾虛濕濁內(nèi)停，或土壅木郁，肝失疏泄，致氣滯血瘀脾傷則不為胃行其津液，津液不能輸布于五臟，終致氣陰兩虧，甚至陰陽俱虛，發(fā)病日久各種病理產(chǎn)物痰濕、氣滯、瘀血郁結(jié)，而致脈絡(luò)痹阻或臟腑受損。

1.2 辨證分型 MS的證候特點(diǎn)具有復(fù)雜性，目前尚未有一致研究結(jié)論。為進(jìn)一步探討MS證候特點(diǎn)及其分布規(guī)律，許多學(xué)者展開大樣本或多中心的研究，并借助于現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法或數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)MS的證候進(jìn)行深入探索。如趙玉雪等[4]對(duì)3 398例MS患者分析得出6個(gè)常見證候，即痰熱互結(jié)證（最多）、肝火亢盛證、脾虛濕盛證、痰濕中阻證、肝腎陰虛證、兼夾血瘀證。高維等[5]對(duì)北京市豐臺(tái)區(qū)40～90歲居民進(jìn)行大規(guī)模橫斷面研究，從10 920名居民中共篩查MS患者6 046例，檢出率為55.4%，發(fā)現(xiàn)大于50歲的女性MS發(fā)病率高于男性，中醫(yī)證候要素研究顯示，MS與氣虛、陰虛、火、痰濕相關(guān)性較高，病位以脾、肝、腎、心為主，常見證型為氣虛型、陰虛火旺型和痰濕型。陳淑嬌等[6]應(yīng)用證素辨證法探討MS癥狀、證素分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)MS中癥狀中頻次出現(xiàn)較高的是形體肥胖、口渴、脘痞脹、渴欲飲熱、倦怠乏力、四肢麻木等癥，舌質(zhì)以舌淡最多見，舌苔以苔白、膩?zhàn)疃嘁姡}象以弦、細(xì)、滑脈最多見，證素分析發(fā)現(xiàn)痰積分最高，其次是氣滯、肝、濕，其中痰證貫穿于MS全過程。

通過上述研究可見，MS證候分布在地域、年齡、性別方面有所區(qū)別，目前尚缺少統(tǒng)一的辨證分型模式。但主要規(guī)律大體相同，其中證型以痰熱互結(jié)證、脾虛濕盛證、痰濕中阻證、氣陰兩虛證、痰瘀互結(jié)證等為主，證素主要以痰、濕、氣虛、陰虛、血瘀、氣滯等病性要素以及脾、肝、腎等病位要素為主?，F(xiàn)為統(tǒng)一規(guī)范地探討MS證的生物學(xué)研究，結(jié)合上述分析并參照2007年發(fā)布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》中MS的中醫(yī)分型來分別論述其生物學(xué)研究情況。

2 MS證的生物學(xué)研究

2.1 氣滯濕阻證 氣滯濕阻證一般多見于MS早期，以體胖腹?jié)M、食多、易疲勞、舌苔厚膩、脈稍滑等癥狀為主或無明顯不適。中醫(yī)認(rèn)為氣與津液關(guān)系十分密切，津液的生成、排泄及運(yùn)輸?shù)入x不開氣的推動(dòng)，若氣機(jī)運(yùn)行不暢，則易出現(xiàn)津液運(yùn)輸失常，而致濕、痰、飲等病理產(chǎn)物內(nèi)停。而在MS的發(fā)生發(fā)展中，多有氣機(jī)郁滯的影響因素，紀(jì)少秀等[7]認(rèn)為MS初期氣盛和氣郁通常并存，共同作用主導(dǎo)了氣耗的發(fā)生，并隨著氣耗不斷進(jìn)展。楊宇峰等[8]通過對(duì)MS大鼠模型血漿標(biāo)本進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)氣滯濕阻證MS的發(fā)生與糖類、脂類、蛋白質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，而這些體內(nèi)的分子可能是MS氣滯濕阻證的物質(zhì)基礎(chǔ)。而后進(jìn)一步通過臨床觀察尋找MS中醫(yī)氣滯濕阻證相關(guān)危險(xiǎn)因素，與脾腎兩虛證進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與MS氣滯濕阻密切相關(guān)[9]?，F(xiàn)代研究表明[10]，血游離脂肪酸升高是導(dǎo)致胰島素抵抗、血糖及血脂等紊亂的重要因素，而脂肪細(xì)胞分泌的瘦素（LEP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂聯(lián)素等因子在MS發(fā)生中起著重要的作用。渠昕等[11]對(duì)MS患者的4種證型與生化指標(biāo)及瘦素、TNF-α、脂聯(lián)素等進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果表明氣滯濕阻證和痰瘀互結(jié)證的膽固醇升高更為明顯，胰島素抵抗更加嚴(yán)重，且由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素升高更多，因而指出MS肥胖與“痰濕”密切相關(guān)。

近年來，有不少研究證明，痰濕體質(zhì)易發(fā)MS[12]，而其與遺傳基因具有一定的相關(guān)性。錢岳晟等[13]發(fā)現(xiàn)高血壓患者胰島素敏感指數(shù)（ISI）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與6個(gè)脂聯(lián)素基因單核苷酸（SNP）多態(tài)性的相關(guān)性，認(rèn)為脂聯(lián)素基因多個(gè)位點(diǎn)可能是痰濕質(zhì)高血壓患者胰島素抵抗（IR）的遺傳標(biāo)志之一，且存在性別上的差異。姚海強(qiáng)[14]分別從DNA甲基化、miRNA和lncRNA3個(gè)表觀遺傳學(xué)角度，篩選出了多個(gè)差異表達(dá)的分子，并通過對(duì)DNA甲基化、miRNA以及l(fā)ncRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)3者靶基因有許多重合節(jié)點(diǎn)，表明DNA甲基化、miRNA和lncRNA可相互作用共同發(fā)揮對(duì)痰濕體質(zhì)基因表達(dá)的調(diào)控。將上述重合節(jié)點(diǎn)基因作功能分析，發(fā)現(xiàn)多富集到代謝調(diào)節(jié)以及免疫應(yīng)答等生物過程，顯示出痰濕體質(zhì)與平和體質(zhì)不同的分子機(jī)制。

2.2 痰瘀互結(jié)證 隨著MS病情的發(fā)展，痰濕凝結(jié)，氣機(jī)阻滯，血運(yùn)不暢而為血瘀，日久更致痰濁、血瘀膠結(jié)為患，表現(xiàn)為胸脘腹脹，頭身困重，或四肢倦怠，胸脅刺痛，舌質(zhì)暗有瘀斑，脈弦或沉澀等。痰瘀互結(jié)是MS的關(guān)鍵病機(jī)，也是MS各組分的重要病理因素，貫穿于MS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段[15]。趙娜等[16]研究發(fā)現(xiàn)MS痰瘀互結(jié)型患者的尿微量白蛋白（MAU）高于氣滯濕阻型及脾腎氣虛型；MS痰瘀互結(jié)型患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）大于氣滯濕阻型、脾腎氣虛型及氣陰兩虛型，提示MAU、IMT可以作為MS患者中醫(yī)辨證分型的參考。楊宇峰等[17]通過建立痰瘀互結(jié)證MS大鼠模型，對(duì)代謝指紋圖譜進(jìn)行判別分析，鑒定出7種與痰瘀互結(jié)證MS大鼠模型相關(guān)的潛在生物標(biāo)記物，其與糖類、脂類、氨基酸等代謝紊亂相關(guān)。E-選擇素是體內(nèi)的一種促炎細(xì)胞因子，國內(nèi)外很多研究表明E-選擇素與臨床各類代謝性疾病密切相關(guān)，葉晨玉等[18]發(fā)現(xiàn)E-選擇素基因A561C多態(tài)性與MS中醫(yī)證型密切相關(guān)，其在痰瘀互結(jié)證中明顯高于氣滯濕阻證、氣陰兩虛證及脾腎氣虛證這3組證型。研究表明，CDKN2A/2B可通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的增殖進(jìn)而影響胰島素的分泌[19]，在MS的發(fā)生中起著重要作用，高碧珍等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)痰證的形成與BMI、血漿空腹血糖（FPG）具有一定的相關(guān)性，而CDKN2A/2B基因rs10811661風(fēng)險(xiǎn)等位基因T可能與痰證病位膽及病性兼雜血瘀的形成相關(guān)。

此外，許多研究發(fā)現(xiàn)MS痰瘀證與炎性細(xì)胞因子具有相關(guān)性。朱亞琴等[21]研究MS中醫(yī)證型與視黃醇結(jié)合蛋白 4（RBP4）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血清RBP4、Hs-CRP值高低順序依次為痰濁瘀阻組＞陰陽兩虛組＞氣陰兩虛組＞陰虛燥熱組＞正常組，各項(xiàng)指標(biāo)及證候積分在4組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。李惠林等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)MS痰瘀互結(jié)證與胰島素、C反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、血脂等指標(biāo)之間的密切相關(guān)。肖鐵剛等[23]研究發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)組和痰濁阻遏組血清瘦素、TNF，白細(xì)胞介素（IL）-6、血清抵抗素等水平較高，因而認(rèn)為痰濁和血瘀可能是脂肪因子分泌及代謝異常并導(dǎo)致代謝綜合征的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。

2.3 脾腎氣虛證 脾腎氣虛證多見于老年MS患者，其主要癥狀為氣短乏力，腰膝酸痛，夜尿頻多，大便溏泄，或下肢水腫，陽痿，頭昏耳鳴，舌淡胖，苔薄白或嫩，脈沉細(xì)等。腎藏精，為先天之本，腎主水，主持和調(diào)節(jié)全身水液代謝；而脾主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源，是人體氣機(jī)升降的樞紐。脾腎虧虛，則運(yùn)化失調(diào)，水液輸布障礙，聚于體內(nèi)形成痰、濁、脂等，而發(fā)為本病。楊宇峰等[9]觀察MS中醫(yī)氣滯濕阻證和脾腎氣虛證相關(guān)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)脾腎氣虛證組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）高于氣滯濕阻證組（P＜0.05）；脾腎氣虛證組的血壓高于氣滯濕阻證組（P＜0.05），因而認(rèn)為FBG、2 h PBG、血壓是脾腎氣虛證MS的危險(xiǎn)因素。

而MS脾腎氣虛患者日久必然導(dǎo)致脾腎陽虛，唐興榮等[24]研究脾腎陽虛型高血壓患者（EH）的胰島素抵抗（IR）、性激素及 β2微球蛋白（β2-MG）的特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰島素敏感指數(shù)和睪酮的低水平以及雌二醇（E2）、E2/睪酮（T）比值、血清 β2-MG 的高水平可能是脾腎陽虛型EH重要的病理特征之一。翟永杰[25]研究發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛型、血瘀脈絡(luò)型HbA1c、FPG水平高于肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、痰濕阻遏型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熊紅萍等[26]為探討MS的中醫(yī)證素與MAU的關(guān)系，應(yīng)用證素辨證的方法，結(jié)果提示MAU可作為MS腎陽虛的參考指標(biāo)之一。林蘭等[27]研究發(fā)現(xiàn)，脾陽虛會(huì)導(dǎo)致胰島素自身功能喪失，此時(shí)血糖難以被真正利用，久而久之發(fā)展為糖尿病。王昌儒等[28]認(rèn)為MS發(fā)生的根本原因是脾腎陽虛，痰濕內(nèi)蘊(yùn)導(dǎo)致人體氣機(jī)升降出入發(fā)生異常，引起能量代謝紊亂，從而形成了肥胖和IR，終至MS的發(fā)生。

2.4 氣陰兩虛證 氣陰兩虛證多見于疾病后期，主要表現(xiàn)為氣短自汗、乏力、口干多飲、大便干結(jié)，舌質(zhì)淡紅、少苔，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)等。本證多為病久郁積化熱，耗氣傷陰所致。劉晴晴[29]提出BMI、TG與氣陰兩虛證呈負(fù)相關(guān)，空腹血糖與氣陰兩虛證呈正相關(guān)。王旭等[30]發(fā)現(xiàn)在4組MS常見證型中，氣陰兩虛證的TG、LDL-C水平最低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平位于第二，總膽固醇（TC）水平排名第三，說明隨著MS病情的進(jìn)展，中醫(yī)證型的演變?yōu)橛商禎褡瓒糇C轉(zhuǎn)向氣陰兩虛證演變，且血脂水平隨證型的變化呈下降趨勢(shì)。韓菲[31]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)MS中醫(yī)證型與hs-CRP具有相關(guān)性，其值隨證型的演變而變化，肝陽上亢＜痰濁阻遏＜痰瘀互結(jié)＜陰虛熱盛＜陰陽兩虛＜?xì)怅巸商摚≒＜0.05），因而認(rèn)為 hs-CRP 可作為中醫(yī)辨證的客觀指標(biāo)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)MS氣陰兩虛型與免疫機(jī)制相關(guān)，以IR關(guān)系最為密切。溫偉波等[32]研究發(fā)現(xiàn)IR與中醫(yī)各證型有相關(guān)性，依次為氣陰兩虛＞肝郁氣滯＞脾虛痰濕＞氣虛血瘀。蘇潤澤等[33]發(fā)現(xiàn)空腹血漿胰島素（Flns）、TNF-α、TC、HDL-C 在氣陰兩虛證中最高，與痰瘀互結(jié)、痰濁阻遏證、陰虛熱盛證相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卞堯堯等[34]從Thl/Th2漂移的視角，探討MS中醫(yī)證型氣陰兩虛證與痰濁遏阻證的微觀免疫調(diào)節(jié)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn) Th1[干擾素-γ（INF-γ）、IL-2]，痰濁遏阻證組大于氣陰兩虛證組（P＜0.05）；Th2（IL-4，IL-5），氣陰兩虛證組大于痰濁阻遏證組（P＜0.05），因而得出MS證型與Thl/Th2存在一定相關(guān)性，痰濁遏阻證組患者偏向細(xì)胞免疫，Thl/Th2左偏；氣陰兩虛證組患者則偏向體液免疫，Thl/Th2右偏。

3 總結(jié)

微觀辨證，為西醫(yī)學(xué)發(fā)展在中醫(yī)領(lǐng)域的體現(xiàn)，它對(duì)中醫(yī)宏觀辨證進(jìn)行了深化和擴(kuò)展，可為臨床診治提供一定客觀依據(jù)，尤其是遇到MS中醫(yī)證候特征常不典型，即“無癥可辨”時(shí)，而此時(shí)其微觀指標(biāo)往往已出現(xiàn)異常，提高其中醫(yī)診斷率將有利于提高M(jìn)S的早期治療效果。但隨著研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)人體是一個(gè)復(fù)雜的巨系統(tǒng)，單一層面的研究或簡單的線性分析難以概括其全部的生命特征。整體觀念歷來是中醫(yī)的核心理念[35]，辨證論治是整體觀念的主要體現(xiàn)，證具有多維復(fù)雜性[36]，其內(nèi)涵也不斷地在豐富，只有立足整體，從不同維度研究證的表現(xiàn)才能全面準(zhǔn)確地揭示證的本質(zhì)。通過以上分析可見，大量生物學(xué)研究已表明，MS不同證的微觀生物學(xué)指標(biāo)存在差異，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但數(shù)據(jù)較繁多零散，且多為從“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”模式去探究某個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)與證的相關(guān)性，往往缺少中醫(yī)整體觀念，忽略了各指標(biāo)之間、各證型之間的相互關(guān)系。而面對(duì)宏觀證候與微觀指標(biāo)之間的關(guān)系十分復(fù)雜，如何立足整體觀念去探索兩者之間的關(guān)系在今后的MS證的生物學(xué)研究中顯得尤為重要。