周世燦 胡軍紅

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于中低位直腸［1］。直腸癌切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生必須面對的問題。術(shù)后局部復(fù)發(fā)是指：原發(fā)腫瘤部位或手術(shù)視野發(fā)現(xiàn)與原腫瘤病理相同的病灶，可伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。常見的復(fù)發(fā)部位有吻合口、盆腔器官、會陰部、骨性骨盆、淋巴結(jié)等［2］。有學(xué)者指出直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)與以下因素有關(guān)：腫瘤浸潤局部淋巴組織、手術(shù)沒有達(dá)到腫瘤R0切除的效果及脫落的腫瘤細(xì)胞播散種植［3］。

全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）理論和手術(shù)操作規(guī)范的普及促進(jìn)了腫瘤的根治性切除，使得術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降至10%以下［4］。但是脫落腫瘤細(xì)胞播散種植的問題，依然困擾著結(jié)直腸外科醫(yī)生。國內(nèi)、外研究結(jié)果均表明，TME原則下直腸癌根治術(shù)中行規(guī)范的術(shù)中直腸沖洗（intraoperative rectal washout，IRW）能夠明顯有效地減少脫落腫瘤細(xì)胞的數(shù)量［5-8］。IRW是在離斷遠(yuǎn)端腸管之前，用某種方法在腫瘤下方將腸腔關(guān)閉，經(jīng)充分?jǐn)U肛后再進(jìn)行直腸沖洗，以達(dá)到減少腸腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞的目的。直腸沖洗的幾個要素包括腸腔阻斷、沖洗液種類和沖洗量［9］。

對于IRW，有學(xué)者認(rèn)為IRW可以減少腸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的殘留，從而降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率；但是也有學(xué)者認(rèn)為IRW對于減少腫瘤的局部復(fù)發(fā)并無實(shí)際的臨床意義，同時會增加手術(shù)時間及相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率［10-11］。本文將根據(jù)臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)道，對IRW的必要性進(jìn)行討論，以期為后期臨床研究和降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率提供借鑒。

一、腫瘤脫落造成術(shù)后局部復(fù)發(fā)的機(jī)制

1907年Charles［12］首先提出術(shù)后局部復(fù)發(fā)可能是由于脫落的腫瘤細(xì)胞引起的。Goligher等［13］也指出脫落腫瘤細(xì)胞種植在吻合口的表面可能導(dǎo)致了直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)。Gertsch等［14］在直腸癌前切除術(shù)中的吻合器上發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞，隨著吻合操作，這些細(xì)胞很可能種植在吻合口。學(xué)者們對這些脫落腫瘤細(xì)胞的生物活性進(jìn)行研究。Rosenberg等［15］通過臺盼藍(lán)染色試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脫落的腫瘤細(xì)胞不具有生物活性。但對于這一點(diǎn)，有學(xué)者提出了不同的看法。Umpleby等［16］和Skipper等［17］均證明約半數(shù)的脫落腫瘤細(xì)胞具有生物活性。Symes等［18］用免疫缺失的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脫落的結(jié)腸癌細(xì)胞可以造成肺部腫瘤。Fermor等［19］也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。以上說明，直腸癌術(shù)中腸腔內(nèi)普遍存在具有生物活性的腫瘤細(xì)胞。國內(nèi)學(xué)者葛翠翠［20］使用“種子土壤學(xué)說”來闡釋脫落腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)的機(jī)制。脫落腫瘤細(xì)胞中有少數(shù)具有生物活性的腫瘤干細(xì)胞［21］，這些細(xì)胞具有較高的復(fù)制活性和侵襲力并且對化療藥物及放射性耐受［22］，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)的根源。腹腔鏡直腸癌根治術(shù)中必然會造成腸腔黏膜的完整性和連續(xù)性被破壞，受損傷的黏膜及其他組織喪失了原有的上皮或間皮層的保護(hù)作用，使得細(xì)胞外基質(zhì)暴露［23］。暴露在外的細(xì)胞外基質(zhì)中含有膠原蛋白、粘附性蛋白和整合素、基質(zhì)細(xì)胞蛋白、蛋白多糖和透明質(zhì)酸素等影響腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的營養(yǎng)和調(diào)節(jié)因子［24］。術(shù)后腸道暫時性麻痹，腸蠕動消失，也給腸腔內(nèi)可能存在的脫落腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造了黏附于受損傷組織創(chuàng)面的機(jī)會。損傷組織在修復(fù)過程中機(jī)體會產(chǎn)生某些促進(jìn)腫瘤生長的因子。術(shù)后患者免疫力降低，腫瘤免疫監(jiān)視能力降低，也為脫落腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)復(fù)制和遷移提供機(jī)會。

二、直腸癌術(shù)中直腸沖洗與術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)系

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)中直腸沖洗治療對低位直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的預(yù)防和生存率的提高有重要的意義。但也有學(xué)者報(bào)道直腸癌患者術(shù)中沖洗組與未沖洗組的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Simillis等［25］對英國和愛爾蘭的452名外科醫(yī)師進(jìn)行問卷調(diào)查，74.3%的受訪者認(rèn)為在直腸前切除術(shù)中實(shí)施直腸沖洗有優(yōu)勢。87.2%的受訪者在直腸癌開腹手術(shù)中進(jìn)行直腸沖洗，卻僅有54.8%受訪者在腹腔鏡手術(shù)中常規(guī)進(jìn)行直腸沖洗。大多數(shù)結(jié)直腸外科醫(yī)生認(rèn)為直腸沖洗有優(yōu)勢，但實(shí)際上腹腔鏡手術(shù)中進(jìn)行直腸沖洗的比例遠(yuǎn)低于開腹手術(shù)。Monson等［26］在結(jié)直腸外科權(quán)威雜志《Diseases of the Colon & Rectum》（以下簡稱DCR）上發(fā)表的《直腸癌管理的實(shí)踐規(guī)范（修訂版）》指出，在直腸癌患者TME術(shù)中，可以考慮直腸沖洗（低級別證據(jù)，弱推薦）。

部分學(xué)者對直腸沖洗的有效性提出質(zhì)疑，DCR于2000年初發(fā)表了多篇關(guān)于直腸沖洗的文章［27-28］。文章指出對于患者而言，直腸沖洗是無害的，但直腸沖洗能否降低局部復(fù)發(fā)率沒有明確定論。2008年Constantinides等［29］在DCR上發(fā)表了一篇二次研究，該研究對1989年以來發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和Meta分析，共納入5項(xiàng)研究，直腸沖洗176例和未沖洗256例，總的局部復(fù)發(fā)率為8%（33/412），沖洗組為4.8%，而未沖洗組為10.2%，在增加手術(shù)時間的同時，其差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.64，95%CI=0.2～2.04）。國內(nèi)張興茂等［30］在2013年的一項(xiàng)研究也提出了相似的觀點(diǎn)，他們對144例行直腸前切除術(shù)的患者資料進(jìn)行回顧性分析。其中69例患者用1 500毫升生理鹽水進(jìn)行直腸沖洗，75例患者未沖洗，平均隨訪48個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沖洗組和未沖洗組的5年無病生存率分別為79.7%和74.7%（P=0.553），直腸腔內(nèi)普遍存在脫落腫瘤細(xì)胞的情況。

然而，2010年Kodeda等［31］分析了1995年至2002年間在瑞典直腸癌登記處登記的行直腸前切除術(shù)患者資料，共對4 677名患者進(jìn)行了分析，沖洗組和未沖洗組局部復(fù)發(fā)率分別為6.0%和10.2%（P＜0.001）。單變量和多變量邏輯回歸分析均支持沖洗組（OR=0.56，95%CI=0.43～0.72；OR=0.61，95%CI=0.46～0.80；P＜ 0.001）?？墒窃撗芯坎⑽催M(jìn)行統(tǒng)一有效的沖洗操作，也未去除患者及操作者相關(guān)的混雜因素。隨著循證醫(yī)學(xué)蓬勃發(fā)展，Meta分析、系統(tǒng)評價類的二次研究越來越多。Rondelli等［32］于2012年在DCR上發(fā)表了一篇關(guān)于直腸沖洗的系統(tǒng)評價和Meta分析，更加嚴(yán)格依照納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入5項(xiàng)研究，共5 012例患者。結(jié)果顯示，直腸沖洗顯著降低局部復(fù)發(fā)率（OR=0.57，95%CI：0.43～0.74；P＜0.0001）。該研究指出直腸沖洗與減少局部復(fù)發(fā)有關(guān)，在直腸前切除術(shù)中應(yīng)該作為常規(guī)操作。時隔一年，Matsuda等［11］發(fā)表的一篇Meta分析納入9項(xiàng)研究，共5 395例患者。結(jié)果顯示沖洗組局部復(fù)發(fā)率為5.79%，未沖洗組為10.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直腸沖洗顯著降低吻合口復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.3，95%CI=0.12～0.71，P=0.007）。2014年我國學(xué)者周燦等［6］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析，共納入9項(xiàng)研究5 519例患者，同樣指出直腸沖洗明顯降低了腫瘤的局部復(fù)發(fā)率?？傊?，雖然直腸沖洗已經(jīng)成為術(shù)中常規(guī)操作，但是其與術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

三、沖洗液的選擇

臨床中應(yīng)用的沖洗液有0.9%氯化鈉注射液、聚維酮碘、甲醛、溴棕三甲胺、蒸餾水，化療藥物等。Church等［33］學(xué)者指出直腸沖洗消除或者降低脫落腫瘤細(xì)胞的數(shù)量是個機(jī)械過程而非藥物本身所發(fā)揮的作用。臨床上應(yīng)用較多且效果顯著的沖洗液有：0.9%氯化鈉注射液和聚維酮碘。兩種沖洗液擁有各自獨(dú)特的沖洗效果及特點(diǎn)。

1. 0.9%氯化鈉溶液

0.9 %氯化鈉溶液為等滲液體，能夠維持細(xì)胞的正常形態(tài)及活性，在臨床中被廣泛使用。Matsuda等［11］將0.9%氯化鈉溶液與聚維酮碘等其他沖洗液進(jìn)行比較，結(jié)果表明0.9%氯化鈉溶液效果更好，且不會引起不良反應(yīng)。王君輔等［34］對不同沖洗液對直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的影響進(jìn)行Meta分析，納入9篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示各種沖洗液對降低局部復(fù)發(fā)率的效果不同，生理鹽水的沖洗效果可能要優(yōu)于碘伏、甲醛等消毒劑。

2. 聚維酮碘

聚維酮碘被廣泛地應(yīng)用于預(yù)防和治療傷口感染。Gelister等［35］指出聚維酮碘具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用。Terzi等［10］通過小樣本量的臨床試驗(yàn)證明使用5%聚維酮碘溶液500 mL進(jìn)行直腸沖洗，并未降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)。Basha等［36］研究證明聚維酮碘溶液濃度在5%及以上時可以殺死腫瘤細(xì)胞。除了對有效性進(jìn)行研究，學(xué)者們也對其安全性提出了質(zhì)疑。Tsunoda等［37］發(fā)現(xiàn)直腸癌患者在使用5%聚維酮碘溶液沖洗后，血清碘水平升高，但是未出現(xiàn)甲狀腺功能障礙。Mariani等［38］也發(fā)現(xiàn)使用5%聚維酮碘溶液進(jìn)行全結(jié)腸沖洗后，血清總?cè)饧谞钕僭彼崴浇档?，?天后恢復(fù)正常。Banich等［39］指出術(shù)中使用500 mL～1 000 mL的10%聚維酮碘溶液沖洗并不會引起全身毒性或黏膜損傷。

總之，尚無確切的證據(jù)證明哪一種溶液在臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢，但是0.9%氯化鈉安全、便宜更適合在臨床推廣，同時應(yīng)根據(jù)沖洗的特殊目的，酌情增加藥物。

四、腸腔阻斷技術(shù)

隨著腹腔鏡技術(shù)的飛速發(fā)展以及微創(chuàng)理念的普遍接受，腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為直腸癌根治的主流方式。經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）是腹腔鏡技術(shù)發(fā)展到一定階段的產(chǎn)物，是當(dāng)今結(jié)直腸腫瘤外科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，也是未來的發(fā)展趨勢［40-41］，因其廣泛而獨(dú)特的優(yōu)勢受到國內(nèi)外學(xué)者的極力推崇。然而在較小骨盆內(nèi)的手術(shù)操作增加了腫瘤細(xì)胞在腸腔內(nèi)的脫落的風(fēng)險(xiǎn)。另外NOSES需要在腹腔內(nèi)切開腸腔，腸液的外溢和標(biāo)本從自然腔道的取出均可引起腫瘤種植［42］。在NOSES術(shù)中，充分沖洗對達(dá)到無菌無瘤的要求尤為重要。

阻斷腸腔的方法有很多。國外學(xué)者應(yīng)用止血帶來阻斷腸腔，優(yōu)點(diǎn)在于止血帶能夠很好地將腸腔阻斷不留縫隙［43］；不足之處在于腹腔鏡下操作并不方便，會明顯增加手術(shù)時間。Hamada等［44］通過下腹部5 cm輔助小切口置入卵圓鉗完成腸管阻斷，但要置入切口保護(hù)套及手套建立氣腹，手術(shù)操作繁瑣，而且腹部有輔助5 cm小切口，也不適用于NOSES。Nakayama等［45］報(bào)道了一種特殊的腸鉗，它可以提供牢靠且穩(wěn)固的夾持，并且可以根據(jù)線性吻合器進(jìn)行調(diào)整。

國內(nèi)學(xué)者吳作友等［46］使用胸腔鏡卵圓鉗阻斷直腸。胸腔鏡卵圓鉗夾持有力，且腸腔阻斷完全，不易滑動，同時胸腔鏡卵圓鉗操作孔可作為術(shù)后腹腔引流孔。但使用卵圓鉗需要在下腹部再建一個12 mm的穿刺孔。邢俊杰等［47］以7號線雙重結(jié)扎遠(yuǎn)端腸管，傅傳剛等［48］用紗線條結(jié)扎腸管，宗華等［49］報(bào)道用普里靈線套扎腫瘤下緣、推結(jié)器打結(jié)。雖然紗線條、卵圓鉗和腔鏡保護(hù)套上的結(jié)扎帶可以很好地完成腔鏡下結(jié)扎阻斷腸管，但是存在腸腔阻斷不完全、留有縫隙、腫瘤細(xì)胞隨著沖洗液向近端腸管轉(zhuǎn)移的問題。尼龍結(jié)扎帶因其操作方便，套扎之后由于卡扣的控制不易松動，受到國內(nèi)習(xí)慣于做IRW學(xué)者的喜愛，但尼龍結(jié)扎帶不是腸腔阻斷的專用器械，其質(zhì)地太過堅(jiān)韌，容易損傷腸管，特別是對于初學(xué)者來說并不是最好的選擇。

五、沖洗量及沖洗器的選擇

Maeda等［50］對30名患者進(jìn)行了不同沖洗量的研究。該研究指出沖洗量決定直腸沖洗效果，對于腹膜返折以下腫瘤患者，建議使用500 mL的沖洗量，而對于腹膜返折以上腫瘤，建議至少使用2 000 mL的沖洗量。Dafnis等［51］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，將納入的60名直腸癌患者隨機(jī)分為四組，分別采用500 mL、1 000 mL、1 500 mL和2 000 mL的沖洗量。研究者指出為了達(dá)到消除腸腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞的目的，在直腸癌TME術(shù)中沖洗量應(yīng)大于2 000 mL。在日本，多數(shù)外科醫(yī)生使用1 000 ml～2 000 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗［52］。Shinto等［53］指出即使2 000 mL的沖洗量，仍然可以在70%的直腸癌患者的刮片檢查中發(fā)現(xiàn)脫落的腫瘤細(xì)胞。

我國學(xué)者于2014年發(fā)表的一篇Meta分析［54］，共納入9項(xiàng)研究，5 519例患者。研究者建議使用1 500 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗。國內(nèi)《腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)操作指南（2018）》明確指出推薦采用生理鹽水沖洗，沖洗量＞l 500 mL（2A級證據(jù)，B級推薦）［55］。

此外對于沖洗器的選擇，目前主要考慮沖洗器對直腸沖洗壓力的影響［10］，壓力太小起不到?jīng)_洗效果；壓力太大要考慮沖洗液向近端腸管滲漏造成腫瘤種植及損傷腸壁黏膜的可能。臨床上常用注射器、Foley導(dǎo)尿管、球形沖洗器或肛管進(jìn)行直腸沖洗，但是最常用的還是50 mL注射器。至于哪一種沖洗器的沖洗效果更好還需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

六、結(jié)語

無菌、無瘤操作原則以及足夠的切除范圍已經(jīng)明顯降低了術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)，但是在直腸癌切除術(shù)中腸腔內(nèi)和腸壁外癌細(xì)胞脫落現(xiàn)象普遍存在。目前腹腔鏡直腸前切除術(shù)中是否進(jìn)行直腸沖洗尚無明確結(jié)論，由于直腸沖洗簡單、方便、快捷和相對安全的特點(diǎn)，已經(jīng)被大多數(shù)結(jié)直腸外科醫(yī)生所接受。術(shù)中可以使用卵圓鉗、尼龍結(jié)扎帶等進(jìn)行腸腔阻斷，應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液或（和）聚維酮碘對腸腔進(jìn)行沖洗，同時根據(jù)腫瘤的位置高低采用合適的沖洗量，從而有效減少腸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞殘留，進(jìn)而降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率。

直腸沖洗有效性雖然已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但納入文獻(xiàn)多為回顧性研究，文獻(xiàn)質(zhì)量并不高，高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)依然缺乏。其實(shí)際的應(yīng)用價值仍需要前瞻性多中心大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。