凌 偉，黃 毅，趙海潞（桂林醫(yī)學(xué)院：廣西糖尿病系統(tǒng)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西免疫學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，廣西 桂林 541004）

關(guān)于β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）及其所引起的大腦淀粉樣沉積的研究已過(guò)去了30年[1]，目前關(guān)于Aβ對(duì)人體的作用以及它與老年性癡呆的關(guān)系仍然有許多爭(zhēng)論[2-3]。有的科學(xué)家認(rèn)為Aβ是老年性癡呆的罪魁禍?zhǔn)?，它是?dǎo)致老年性癡呆的根本病因[4]；有的科學(xué)家則開(kāi)始反思Aβ在老年性癡呆發(fā)病過(guò)程中的病理生理作用，提出Aβ對(duì)人體有保護(hù)作用[5]；有的科學(xué)家認(rèn)為Aβ對(duì)人體的作用是根據(jù)其濃度而決定的，低濃度的Aβ是有益于機(jī)體的生理機(jī)能，而高濃度的Aβ則有害于機(jī)體的健康[6]；還有的科學(xué)家則認(rèn)為大腦中Aβ所引起的淀粉樣蛋白沉積是機(jī)體代謝過(guò)程中的次級(jí)產(chǎn)物，對(duì)老年性癡呆的發(fā)展不起決定性作用。迄今為止，許多關(guān)于老年性癡呆的研究及治療都是圍繞Aβ以及Aβ所引起的淀粉樣蛋白沉積來(lái)展開(kāi)的，且對(duì)于Aβ的認(rèn)識(shí)尚沒(méi)有明確的結(jié)論。如果Aβ真的是老年性癡呆的病因，那么針對(duì)大腦Aβ的治療就會(huì)取得成效，而如果Aβ并不是老年性癡呆的病因，僅僅是老年性癡呆發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的代謝產(chǎn)物之一，那么針對(duì)其的治療不但會(huì)無(wú)功而返，而且會(huì)浪費(fèi)巨大的人力物力。因此，本文總結(jié)關(guān)于Aβ不同的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并提出目前關(guān)于Aβ的認(rèn)識(shí)所存在的誤區(qū)，為揭示Aβ的本質(zhì)和研究Aβ對(duì)機(jī)體的作用提供依據(jù)。

1 Aβ是有害的

迄今為止，在已發(fā)表的論文中，認(rèn)為Aβ是老年性癡呆的根本原因是絕對(duì)的主流觀點(diǎn)。大量的研究表明，Aβ可以引起大腦淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致老年性癡呆的發(fā)生。因此，在既往的研究里，“淀粉樣蛋白假說(shuō)”是老年性癡呆的發(fā)病核心，許多科學(xué)家希望通過(guò)減少Aβ所引起的大腦淀粉樣蛋白沉積來(lái)達(dá)到預(yù)防和治療老年性癡呆的目的。關(guān)于Aβ導(dǎo)致老年性癡呆的機(jī)制，主要涉及有過(guò)氧化應(yīng)激、突觸功能失調(diào)、線粒體功能失調(diào)、細(xì)胞膜通透性改變等。另外，還有許多研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以與許多蛋白受體結(jié)合，包括NMDA受體，AMPA受體，膽堿能受體，胰島素受體和Toll樣受體等，可以激活多種信號(hào)通路，最終導(dǎo)致神經(jīng)受損，大腦認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生?；凇癆β假說(shuō)”以及大量的細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果，認(rèn)為Aβ是老年性癡呆的發(fā)病原因，其對(duì)人體有害這一觀點(diǎn)被大多數(shù)科研人員所認(rèn)同。

2 Aβ是有利的

雖然許多的研究都證明Aβ及其所引起的大腦淀粉樣蛋白沉積與老年性癡呆的發(fā)生息息相關(guān)，但是希望通過(guò)針對(duì)Aβ的主動(dòng)或被動(dòng)免疫來(lái)減少大腦淀粉樣蛋白沉積的產(chǎn)生和蓄積，繼而預(yù)防和治療老年性癡呆的發(fā)生和進(jìn)展卻從未取得成功。時(shí)間是檢驗(yàn)認(rèn)識(shí)是否符合真理的一個(gè)有效工具，臨床研究是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)假說(shuō)是否正確的重要手段。目前，已有超過(guò)400個(gè)關(guān)于Aβ疫苗的臨床研究[7-8]。然而，令人震驚的是，迄今為止，沒(méi)有一項(xiàng)臨床研究取得了成功，而且大部分研究都因?yàn)楦鞣N不良反應(yīng)而終止了。因此，已經(jīng)有許多的科學(xué)家開(kāi)始反思和懷疑Aβ及“淀粉樣蛋白假說(shuō)”在老年性癡呆發(fā)病過(guò)程中的作用[9]。有的研究人員提出，Aβ對(duì)人體不但無(wú)害，而且有利。主要證據(jù)包括：①大腦淀粉樣蛋白斑塊沉積的數(shù)量與機(jī)體的認(rèn)知功能好壞相關(guān)性很差，許多個(gè)體大腦中雖然有很多的淀粉樣蛋白斑塊沉積，但卻沒(méi)有明顯的認(rèn)知功能障礙[10-11]；②許多Aβ小鼠模型中并不存在神經(jīng)纖維纏結(jié)的現(xiàn)象[12]；③許多針對(duì)Aβ的臨床試驗(yàn)均以失敗告終[2,13]；④Aβ具有許多生理作用，如抗氧化[14-15]，保護(hù)血腦屏障[16]，修復(fù)損傷大腦[17]以及調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸功能等[18]；⑤Aβ與抗菌肽結(jié)構(gòu)相似，有抗菌作用，能夠抵抗進(jìn)入大腦的多種細(xì)菌，從而保護(hù)大腦[19-20]。基于Aβ疫苗臨床試驗(yàn)的失敗，以及Aβ本身存在著多種生理功效，有許多科學(xué)家逐漸認(rèn)為Aβ對(duì)人體是有利的。

3 Aβ既有利也有害

一些科學(xué)家對(duì)于Aβ的作用保持中立的態(tài)度。他們認(rèn)為Aβ對(duì)人體的病理生理功能主要取決于Aβ在人體中的濃度。低劑量的Aβ對(duì)人體有著許多作用，包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、抗感染等。Giuffrida等[21]研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中加入Aβ42單體干預(yù)的時(shí)候可以有保護(hù)成熟神經(jīng)細(xì)胞，延緩其死亡的速度的效果。這種保護(hù)性效果主要與磷脂酰肌醇3激酶通路激活有關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)Aβ42單體可以激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體，增加神經(jīng)元對(duì)糖的攝取，保證神經(jīng)元的能量供應(yīng)[22]。然而，也有許多的研究證明，當(dāng)神經(jīng)暴露于高濃度的Aβ時(shí)，可以導(dǎo)致一系列上文所提及的病理生理反應(yīng)，最終引起大腦中淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致老年性癡呆的發(fā)生，因而對(duì)機(jī)體是有害的。關(guān)于Aβ的作用，他們認(rèn)為主要取決于Aβ局部濃度的大小。

4 Aβ既無(wú)利也無(wú)害

還有一些科學(xué)家認(rèn)為Aβ并非是老年性癡呆發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，Aβ所引起的淀粉樣蛋白沉積僅是老年性癡呆發(fā)生過(guò)程中的代謝產(chǎn)物之一。目前，由于Aβ疫苗臨床試驗(yàn)的失敗，除了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”外，其他學(xué)說(shuō)，如“tau蛋白假說(shuō)”“病原學(xué)假說(shuō)”和“抗菌保護(hù)學(xué)說(shuō)”也逐漸為許多科學(xué)家所重視[23]。他們認(rèn)為Aβ是具有生理作用的多肽，而其所引起的淀粉樣蛋白沉積也是比較穩(wěn)定的物質(zhì)，并非老年性癡呆發(fā)病的關(guān)鍵，而tau蛋白、病原感染等因素才是導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和老年性癡呆發(fā)病的根本原因。

5 Aβ到底是有害還是有利？

Aβ及其引起的大腦淀粉樣蛋白沉積對(duì)人體到底是有害還是有利呢？其實(shí)主要會(huì)隨著科學(xué)家所觀察的角度不同而不同。淀粉樣蛋白沉積只是現(xiàn)象，不是本質(zhì)[24]。

5.1 Aβ存在形式

Aβ主要由大腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元合成和分泌。除此之外，皮膚、骨骼、肌肉以及小腸的上皮細(xì)胞也能分泌一定量的Aβ[25]。在人體內(nèi)，首先合成的是淀粉樣前體蛋白，接著在多種分泌酶的作用下，剪切成Aβ。在通常情況下，Aβ在體內(nèi)以多種形式存在，而各種存在形式所起的作用也不盡相同。首先，淀粉樣前體蛋白可以被至少α-、β-、和γ-三種分泌酶剪切，產(chǎn)生Aβ40、Aβ42和Aβ43三種Aβ多肽。Aβ40是最常見(jiàn)且含量最多的多肽，而Aβ42則被認(rèn)為是神經(jīng)毒性最強(qiáng)的多肽。其次，Aβ可以存在于體內(nèi)不同的部位，如神經(jīng)元周?chē)?、血管周?chē)⒋竽X皮質(zhì)、海馬區(qū)以及腦脊液里，不同部位的Aβ對(duì)機(jī)體的作用可能不同。再次，Aβ可以有三種不同的構(gòu)象，即單體、寡聚體以及纖維體。Aβ單體是以α螺旋的形式存在，在一定條件下它可以通過(guò)自我聚合形成寡聚體，最終形成β折疊的纖維體。Aβ單體可以有許多的生理功能，而Aβ寡聚體則對(duì)細(xì)胞具有毒性作用，它可以啟動(dòng)許多病理生理反應(yīng)，如炎癥、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)突觸功能障礙和細(xì)胞死亡等。于纖維體狀態(tài)下的Aβ則相對(duì)穩(wěn)定，沒(méi)有太多的生理及病理功能。如同自然界的水一樣，在不同條件下可以互相轉(zhuǎn)換，水在常溫下是液態(tài)，升溫蒸發(fā)后則變成了氣態(tài)云霧，遇冷凝固后則會(huì)變成固態(tài)冰雪，條件不同，狀態(tài)也不同。Aβ的三種形態(tài)在一定的條件下也可以互相轉(zhuǎn)換。水對(duì)機(jī)體的作用也是相對(duì)而言的，休克的患者補(bǔ)水可以急救，尿毒癥的患者補(bǔ)水則可以引起水中毒。同理，Aβ對(duì)機(jī)體的作用也取決于個(gè)體差異，Aβ的濃度、Aβ所處的部位、所處部位的濃度和分子構(gòu)象等，不同形式狀態(tài)的Aβ對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的作用不盡相同，并沒(méi)有絕對(duì)的利與害之說(shuō)。

5.2 對(duì)于Aβ認(rèn)識(shí)存在的誤區(qū)

同樣一個(gè)Aβ，為何會(huì)產(chǎn)生四種不同的觀點(diǎn)呢？其實(shí)，Aβ本身沒(méi)有好壞利害之分，它僅僅是現(xiàn)代科學(xué)家所命名的含有39～42個(gè)氨基酸的多肽物質(zhì)，它的好壞會(huì)隨著不同的科學(xué)家所站的不同角度而不同。而且即使同一個(gè)科學(xué)家，其對(duì)于Aβ的認(rèn)識(shí)也并非一成不變，有的科學(xué)家在剛開(kāi)始研究的時(shí)候，根據(jù)老年性癡呆患者尸體解剖中大腦存有大量的淀粉樣蛋白沉積，且發(fā)現(xiàn)Aβ是大腦淀粉樣蛋白沉積中特異的物質(zhì)，由此認(rèn)為Aβ對(duì)機(jī)體有害，然而隨著研究的深入，及關(guān)于Aβ疫苗的不斷失敗，又會(huì)認(rèn)為Aβ其實(shí)是對(duì)機(jī)體有利的。隨后根據(jù)不同濃度的Aβ所起的作用，會(huì)認(rèn)為Aβ既有利也有害，主要取決于其濃度的高低。如關(guān)于Aβ的免疫治療，最初的一個(gè)Aβ疫苗是AN-1792[26]。有趣的是，同樣一個(gè)疫苗，同樣一個(gè)試驗(yàn)，同樣一組結(jié)果，卻產(chǎn)生了20多篇相關(guān)論文及多種不同的意見(jiàn)。有的人認(rèn)為Aβ疫苗仍然是值得開(kāi)發(fā)的[27]，而有的人質(zhì)疑Aβ疫苗，認(rèn)為通過(guò)Aβ疫苗預(yù)防老年性癡呆不但無(wú)益，而且會(huì)對(duì)人們?cè)斐珊艽髠?。種種觀點(diǎn)，不盡相同[28-29]。 Aβ及Aβ疫苗本身不存在絕對(duì)的好壞利害之分，會(huì)隨著不同科學(xué)家站在不同的角度對(duì)結(jié)果解釋的不同而各有差異。

6 結(jié)語(yǔ)

目前，Aβ、大腦淀粉樣蛋白沉積及其“淀粉樣蛋白假說(shuō)”被認(rèn)為是老年性癡呆的根本發(fā)病原因仍然是主流觀點(diǎn)。然而，由于大量關(guān)于Aβ疫苗的臨床試驗(yàn)均已失敗告終，許多科學(xué)家開(kāi)始思考Aβ的真正身份。目前，除了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”之外，“tau蛋白假說(shuō)”和“病原學(xué)假說(shuō)”也慢慢被重視。事實(shí)上，對(duì)于Aβ，無(wú)外乎有利、有害、既有利又有害和既無(wú)利也無(wú)害四種觀點(diǎn)，這四種觀點(diǎn)都并非絕對(duì)，取決于觀察者的角度，固執(zhí)地認(rèn)為Aβ一定是有害還是有利的，就如同盲人摸象。如果不明白Aβ的本質(zhì)，就盲目地對(duì)Aβ進(jìn)行干預(yù)和治療，往往適得其反，已有試驗(yàn)證明，使用Aβ疫苗來(lái)減少大腦中淀粉樣蛋白的沉積，可以顯著增加顱內(nèi)感染的概率和癌癥發(fā)病的概率等[30-31]。因此，在老年性癡呆的研究和治療中，應(yīng)當(dāng)慎重審視Aβ的作用，勿要以果為因，徒勞無(wú)益。