賈鳳玉 綜述 孫 鋼 審校

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是含有84個(gè)氨基酸殘基的直鏈多肽，分子量9 225D。PTH通常由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌，在腦組織尤其是下丘腦內(nèi)也有合成。PTH的主要作用是與腎臟和骨的特異性受體結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣磷動(dòng)態(tài)平衡； 生理狀況下全段甲狀旁腺激素(iPTH)的血清濃度為15～65 pg/dl，研究表明，高濃度的PTH可能有神經(jīng)毒性，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成認(rèn)知障礙。

PTH在血液循環(huán)中有4種存在形式：全段PTH(iPTH，1-84PTH)、氨基端片段PTH(N端片段)、中間段PTH及羧基端片段PTH(C端片段)，后兩者無生物活性，氨基端的1～34氨基酸片段為其活性片段。PTH的檢測方法歷經(jīng)三代，目前常用的第二代方法檢測的是iPTH。PTH與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究以檢測血清iPTH最為多見。

PTH與認(rèn)知障礙相關(guān)的流行病學(xué)

社區(qū)人群關(guān)于PTH與認(rèn)知關(guān)系的社區(qū)人群研究對象多是老年人，特別是出現(xiàn)老年癡呆或診斷阿爾茨海默癥的患者。其中女性老年癡呆者PTH的異常升高尤為顯著，Kipen等[1]報(bào)道女性癡呆者血清PTH值為51.94±22.26 pg/dl(健康對照組：30.74±18.02 pg/dl，P<0.01)，該組人群同時(shí)還伴有維生素D的缺乏(61±33 nmol/Lvs90±38 nmol/L，P<0.01)。一項(xiàng)為期10年的前瞻性研究對514例75歲、80歲和85歲的社區(qū)人群進(jìn)行了評(píng)估，其中低鈣血癥者占12.8%，嚴(yán)重腎功能不全者(GFR<30 ml/min)占5.6%，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者占28.4%，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)患者占3.8%，在基線時(shí)該人群有32.6%出現(xiàn)了高PTH血癥(PTH≥62 pg/dl)，隨訪1年后，排除其他因素，高PTH使簡易認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表(MMSE)得分下降4分的概率增加了2～3倍，5年后，高PTH水平仍然可以預(yù)測認(rèn)知能力的下降，該研究認(rèn)為高PTH與老年人認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)升高和新發(fā)的癡呆獨(dú)立相關(guān)[2]。

PHPT與認(rèn)知功能PHPT是由于甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起的PTH合成與分泌過多。很多文章報(bào)道了PHPT的患者出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙，而手術(shù)切除甲狀旁腺(PTX)后癥狀可以改善，甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷。Lujn artínez等[3]報(bào)道一例74歲女性PHPT患者，出現(xiàn)漸進(jìn)性認(rèn)知惡化和運(yùn)動(dòng)功能受損，切除甲狀旁腺腺瘤后癥狀有所改善。Storvall等[4]對124例接受PTX手術(shù)治療的PHPT患者隨訪了2年，發(fā)現(xiàn)PTX術(shù)后患者的神經(jīng)認(rèn)知功能和睡眠可恢復(fù)至普通人群的水平。Shah-Becker等[5]對35例PHPT患者在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知測試，結(jié)果術(shù)后1周即刻回憶(P<0.001)、工作記憶(P=0.011)和注意力(P=0.008)顯著改善，在心境測試中，術(shù)后1周抑郁(P<0.001)、焦慮(P<0.001)和消極影響(P=0.001)評(píng)分顯著改善。該研究認(rèn)為PHPT患者行PTX術(shù)后1周內(nèi)神經(jīng)認(rèn)知功能即可改善，早于以往報(bào)道。除了可以使血鈣水平恢復(fù)正常外，有些研究認(rèn)為PTX術(shù)將增生的甲狀旁腺或腫瘤切除，可以使血清PTH水平正?；?，這類患者術(shù)后認(rèn)知功能的改善可能與PTH水平下降有關(guān)[6]。

SHPT與認(rèn)知功能在沒有腎衰竭的SHPT人群中，Jorde等[7]通過數(shù)字廣度、數(shù)字譯碼和字色混淆測驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清PTH升高可影響腦功能。更常見的SHPT出現(xiàn)在慢性腎臟病的患者中，終末期腎病(ESRD)尤其是進(jìn)入透析階段的患者SHPT的發(fā)病率可達(dá)60%，特征性表現(xiàn)是甲狀旁腺腺體增生或者腺瘤形成，血清PTH明顯升高。認(rèn)知功能障礙患病率在ESRD患者發(fā)病率高達(dá)32%～87%[8]，而 血清PTH值與慢性腎臟病患者的認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)[9]。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)用于評(píng)定近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。最新研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者血清PTH升高與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)升高正相關(guān)，與丘腦N-乙酰天門冬氨酸和肌酸比值負(fù)相關(guān)，提示高PTH參與了丘腦代謝異常，從而在ESRD患者的睡眠障礙中起重要作用[10]。磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，腎性SHPT患者額葉及頂葉區(qū)白質(zhì)纖維束破壞導(dǎo)致該區(qū)域支配的認(rèn)知功能受損，可能是腎性 SHPT 患者認(rèn)知功能障礙的重要原因[11]。和PHPT患者相似，這些SHPT的ESRD患者PTX術(shù)后認(rèn)知功能也得到改善，Chou等[12]觀察39例SHPT患者PTX術(shù)后的認(rèn)知情況，發(fā)現(xiàn)與23例未行PTX術(shù)的SHPT相比，術(shù)后16周患者的簡明精神智力狀態(tài)量表(MMES)評(píng)分和臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)分均有明顯改善。

PTH相關(guān)的認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn)

與其他疾病的臨床表現(xiàn)不同，認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)比較隱蔽，有時(shí)候需借助心理學(xué)量表工具進(jìn)行量化才能判斷。研究PTH相關(guān)認(rèn)知障礙的文獻(xiàn)涉及的量表多達(dá)40多種，常用的有韋氏成人智力量表(WAIS)、MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)等。評(píng)估的結(jié)論最常見的是記憶力和注意力變差[13]。其他表現(xiàn)包括警覺力下降、定向力減退、反應(yīng)遲鈍、思考緩慢及執(zhí)行力下降等[14-17]。嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)幻覺、偏執(zhí)等精神癥狀。PTX術(shù)后認(rèn)知狀況可以改善，其中記憶力是改善最顯著的部分[12]。其他得到改善的認(rèn)知功能涉及語言推理、視覺處理、空間知覺、執(zhí)行力以及一般智力[18]。

PTH引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

引起腦功能異常PTH的來源認(rèn)知是腦的功能，任何引起大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙。造成腦功能異常的PTH可能有兩個(gè)來源，首先，循環(huán)中的PTH，主要來自甲狀旁腺，早期的研究通過外源性注射PTH后腦脊液中不能檢測到完整的PTH或其羧基末端片段，認(rèn)為PTH對大腦的作用必須通過影響血-腦屏障來介導(dǎo)[19]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最為廣泛的一類細(xì)胞，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外離子和化學(xué)環(huán)境，支持血腦屏障，為神經(jīng)組織提供營養(yǎng)物質(zhì)。近期有研究表明外源性輸注PTH并沒有增加血腦屏障的通透性，但會(huì)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞活化降低[20]；后期有文獻(xiàn)報(bào)道，循環(huán)PTH可以穿越血腦屏障，意味著循環(huán)PTH可以進(jìn)入腦部發(fā)揮作用[21]。其次，腦內(nèi)局部產(chǎn)生的PTH，如在大鼠下丘腦的室旁核和視上核能檢出編碼PTH的mRNA，這個(gè)部位的PTH對神經(jīng)的興奮作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

PTH可能通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用目前發(fā)現(xiàn)的PTH受體有兩種，PTH1受體和PTH2受體，二者均為G蛋白偶聯(lián)受體。

PTH1受體能與PTH含有N端的片段結(jié)合，此外，它還能結(jié)合PTH相關(guān)肽(PTHrp)，后者與PTH基因的NH2末端產(chǎn)物高度同源，故PTH1受體有時(shí)也被稱為PTH/PTHrP受體。PTH1受體主要位于腎臟和骨組織，對PTH及PTHrp有相同的親和力和激活能力?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)編碼PTH1受體的mRNA水平相對是低的，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)兩者在腹內(nèi)核缺如。生理情況下，PTH1受體與PTH結(jié)合后，通過與其相偶聯(lián)的Gs蛋白激活腺苷酸活化酶，使環(huán)磷酸腺苷增加；也可通過Gp蛋白激活磷脂酶C，再經(jīng)DG激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，最終使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高。病理情況下，高濃度的PTH與PTH1受體結(jié)合后可以通過鈣超載誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTH(1～34)片段可通過激活二氫敏感的鈣離子通道，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度影響體外培養(yǎng)大鼠海馬回組織功能[22]。

PTH2受體最初從大腦皮質(zhì)的互補(bǔ)DNA文庫中分離，與PTH1受體有70%的同源性。PTH2受體對PTH的選擇性更強(qiáng)，只能與PTH(1～34)結(jié)合，不能被PTHrP激活，被認(rèn)為可能是PTH的天然配體。編碼PTH2受體的mRNA在腎臟并不豐富，但在腦和胰腺中廣泛分布。關(guān)于PTH2受體作用機(jī)制的研究很少，有人認(rèn)為它不能介導(dǎo)PTH最廣為人知的腎臟和骨骼的鈣磷調(diào)節(jié)作用。盡管它在腦中分布廣泛，在PTH影響腦功能方面是否發(fā)揮作用尚未見報(bào)道。

PTH的血管活性作用可能參與影響認(rèn)知功能除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，PTH還具有血管活性作用，有可能通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞影響腦灌注，造成腦局部血流量下降。在社區(qū)人群中，PTH與血管性老年癡呆和缺血性腦卒中有關(guān)[23]。在動(dòng)物模型中，PTH過量可引起加壓素的釋放和血管收縮。PHPT的患者雙側(cè)扣帶回皮質(zhì)、上下前皮層、前顳葉皮質(zhì)、中央前回、中央后回和頂葉皮層、右后顳部皮層血流量灌注不足，與高鈣和高PTH有關(guān)，而這些部位參與構(gòu)成靜態(tài)默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)，可能影響認(rèn)知功能[24]。

其他可能的機(jī)制腦組織內(nèi)的PTH可以影響多巴胺代謝以及泌乳素釋放，影響記憶和傷害性知覺。此外，還有些混雜因素可能參與了高PTH時(shí)出現(xiàn)的認(rèn)知障礙。如PTHrp，正常成人循環(huán)中濃度很低，無法檢測到，但惡性病和哺乳期女性患者循環(huán)中濃度顯著升高。它能參與細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)，且已被證實(shí)參與腦細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)、神經(jīng)元的激活和疼痛的調(diào)節(jié)[25]。由于PTH和PTHrp均通過激活PTH1受體起作用，有些被認(rèn)為是PTH引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可能是PTHrp升高所致。SHPT患者往往伴隨了活性維生素D的減低、血清鈣的降低或升高，這些都有可能成為SHPT患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因[26-27](圖1)。很多合并了SHPT的ESRD患者接受了透析治療，ESRD、血液透析和腹膜透析本身有可能參與了認(rèn)知障礙的形成[28-30]。

圖1 甲狀旁腺激素(PTH)與大腦認(rèn)知功能的關(guān)系示意圖[21-23，27]PTH經(jīng)甲狀旁腺釋放入血或在大腦局部產(chǎn)生，以受體或非受體途徑，通過調(diào)節(jié)鈣離子濃度、調(diào)節(jié)腦血流或其他機(jī)制，作用于人腦，影響人的認(rèn)知能力，過高濃度的PTH可能引起認(rèn)知障礙

關(guān)于PTH與認(rèn)知功能相關(guān)性的爭議

PTH與認(rèn)知功能是否相關(guān)是存在爭議的。一些觀察性研究認(rèn)為兩者不存在因果關(guān)系。社區(qū)人群動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)(美國)工作組在校正了人口學(xué)變量、教育程度、血管危險(xiǎn)因素以及鈣、磷酸鹽和維生素D的水平后，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降在不同的PTH水平組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。前文中對75歲、80歲和85歲的隨機(jī)人群進(jìn)行的前瞻性研究，在隨訪到10年時(shí)，PTH水平升高與認(rèn)知下降之間失去了相關(guān)性[2]。最近一項(xiàng)關(guān)于血清PTH與阿爾茨海默癥的小型臨床研究亦未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性[32]。

盡管如此，近期一項(xiàng)大型回顧性系統(tǒng)分析支持了兩者相關(guān)的觀點(diǎn)[33]。作者選取了27項(xiàng)研究，含1項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究，得出的結(jié)論是較低水平的證據(jù)證明PTH與認(rèn)知存在聯(lián)系。作者之所以認(rèn)為證據(jù)較弱，是因?yàn)榧{入分析的大部分研究未考慮鈣和25羥維生素D的作用，或者未校正健康狀況、受教育程度等混雜因素。同時(shí)，入選人群有相當(dāng)大的異質(zhì)性，且大部分研究是橫斷面的，無法得兩者存在出因果關(guān)系的結(jié)論。此外，對認(rèn)知功能障礙的判定標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，影響了PTH與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究的一致性和可比性。

總之，觀察社區(qū)人群、PHPT患者和SHPT患者發(fā)現(xiàn)，高PTH可能與認(rèn)知障礙有關(guān)?？赡艿淖饔脵C(jī)制包括PTH通過與腦內(nèi)的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣濃度，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載；或者PTH發(fā)揮血管活性作用，影響腦血流，從而引起認(rèn)知障礙。因此，有必要關(guān)注PTH與認(rèn)知障礙之間的相關(guān)性，PTH有可能成為認(rèn)知障礙或者癡呆的標(biāo)記物，控制ESRD患者的高PTH血癥，可能有益于改善這類患者的認(rèn)知障礙。