程金波 綜述 趙景宏 審校

約90%的初發(fā)腎病綜合征患者在足量激素治療后會(huì)在1年內(nèi)緩解，表現(xiàn)為激素敏感性腎病綜合征(steriod- sensitive nephrotic syndrome,SSNS)，然而有60%～70%患者會(huì)頻繁復(fù)發(fā)(frequently-relapsing nephrotic syndrome,FRNS)或表現(xiàn)為激素依賴(steroid-depended nephrotic syndrome,SDNS)，最終約20%患者成為激素抵抗型腎病綜合征(steriod-resistant nephrotic syndrome,SRNS，含部分初治患者就表現(xiàn)為激素抵抗)[1]。盡管腎活檢腎臟病理結(jié)果是指導(dǎo)激素及其他免疫抑制劑的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而因腎病綜合征病因及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及異質(zhì)性，單純依靠腎臟病理分型，對(duì)腎病綜合征的預(yù)后判定及指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，越來(lái)越力不從心。研究表明，12%～15%患者對(duì)基于腎病理分型指導(dǎo)下的免疫抑制劑治療無(wú)效，最終表現(xiàn)為SRNS，其中50%的患者會(huì)在10年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)[2]。

自從Tryggvason團(tuán)隊(duì)1998首次證實(shí)足細(xì)胞相關(guān)NPSH1基因異常與SRNS發(fā)病相關(guān)以來(lái)，目前已有約70個(gè)與足細(xì)胞發(fā)育、結(jié)構(gòu)及代謝相關(guān)的基因被證實(shí)可能與SRNS發(fā)病有關(guān)，足細(xì)胞損傷在腎病綜合征發(fā)病的重要性日益受到重視[3]。因此對(duì)足細(xì)胞基因異常及相關(guān)損傷機(jī)制的進(jìn)一步研究，不但有助于更新對(duì)腎病綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也有助危險(xiǎn)分層及預(yù)后判定，同時(shí)也能為尋找更有效的治療手段提供重要裨益。

腎病綜合征與足細(xì)胞損傷相關(guān)的基因

過(guò)去二十年，越來(lái)越多的研究表明，與足細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路和分子機(jī)制不但在腎病綜合征的發(fā)病中起重要作用，同時(shí)也決定患者對(duì)治療的反應(yīng)與預(yù)后[4]。

對(duì)于足細(xì)胞損傷在腎病綜合征發(fā)病的認(rèn)識(shí)開始于對(duì)編碼裂孔膜結(jié)構(gòu)蛋白Nephrin基因NPHS1及Podcin基因NPHS2的研究，目前與SRNS相關(guān)的基因突變大部分與足細(xì)胞獨(dú)特的結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合體和信號(hào)途徑有關(guān)[5]，其中包括：(1)足細(xì)胞裂孔膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)，如NPHS1、 NPHS2、 PLCE1、 CD2AP、TRPC6、CRB2F及AT1等；(2)足細(xì)胞核蛋白及轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，如WT1、 LAMX1B、 SMARCL1、 NUP93、 NUP107、 NUP205、 XPO5、E2F3、 NXF5、 PAX2、 LAMNA及WDR73等；(3)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白及細(xì)胞骨架蛋白相關(guān)，如ACTN4、MYH9、 INF2、 MYOIE、 MAGI、 ANLN、ARHGAP24、 ARHGDIA、 KANK1/2/4、 SYNPO、 PTPRO、EMP2、 APOL1、 CUBN 及 PODXL等；(4)線粒體輔酶Q合成蛋白相關(guān)，如COQ2、 COQ6、PDSS2、 ADCK4及 MTTL1等；(5)溶酶體相關(guān)蛋白，如SCARB2 及d OCRL1等；(6)基膜基質(zhì)粘附功能相關(guān)，如LAMB2、 ITGB4、 ITGA3及 COL4A 3/4/5等。上述的蛋白除LAMB2主要表達(dá)于基底膜外，其他均定位于足細(xì)胞(表1)。

表1 目前發(fā)現(xiàn)與激素抵抗性腎病綜合征相關(guān)足細(xì)胞基因列表[6]

續(xù)表1基因編碼蛋白臨床表型遺傳方式腎臟病理改變 PTPRO蛋白酪氨酸磷酸酶受體O(protein-tyrosine phosphatase- R O)SRNS(兒童發(fā)病型)ARFSGS,MCD EMP2上皮細(xì)胞膜蛋白2(epithelial membrane protein 2)SRNS(兒童發(fā)病型)ARFSGS APOL1載脂蛋白L1(apolipoprotein L1)SRNS易感性二等位基因FSGS CUBN吞飲受體蛋白(cubilin)SRNSARFSGS PODXL足糖萼蛋白(podocalyxin)FSGSADFSGS腎小球基膜相關(guān)蛋白 LAMB2層黏連蛋白亞基β2(laminin subunit β2)大皰性表皮松解癥,SRNS,肺疾病ARDMS,FSGS ITGB4整合素β4(integrin β4)大皰性表皮松解癥,SRNS,肺疾病ARFSGS ITGA3整合素α3(integrin α3)大皰性表皮松解癥,SRNS,肺疾病ARFSGS COL4A3/4/5Ⅳ型膠原纖維α3,α4,α5(type Ⅳ collagen α3,α4,α5 )Alport綜合征AD,AR,XLFSGS GPC5磷脂酰肌醇蛋白5(glypican 5)成人發(fā)病型腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)基因 不定 CD151CD151抗原(CD151 antigen)FSGS,大皰性皮損,耳聾ARFSGS線粒體輔酶Q合成蛋白 COQ2輔酶Q2(coenzyme Q2)CoQ10缺乏,SRNS 伴或不伴腦病ARFSGS COQ6輔酶Q6(coenzyme Q6)CoQ10缺乏,SRNS 伴耳聾ARFSGS,DMS PDSS2異戊二烯基二磷酸合成酶亞基2(prenyl-diphosphate synthase subunit 2)CoQ10缺乏,SRNS,Leigh 綜合征ARFSGS ADCK 4含ΑarF 域激酶4(aarF domain containing kinase 4)CoQ10合成障礙ARFSGS MTTL1線粒體編碼的tRNA 亮氨酸1(mitochondrial tRNA 1)MELAS,糖尿病,耳聾,SRNS線粒體遺傳FSGS溶酶體內(nèi)吞相關(guān)蛋白 SCARB2清道夫受體B級(jí)膜蛋白2(scavenger receptor class B,member 2)動(dòng)作性肌陣攣-腎衰綜合征ARFSGS OCRL1Lowe眼耳腎綜合征基因(oculo-cerebro-renal syndrome of Lowe)2型Dent病,Lowe 綜合征,SRNSXLRFSGS代謝與細(xì)胞質(zhì)相關(guān)蛋白 ZMPSTE24鋅金屬蛋白酶SET 24(zinc metallopeptidase SET 24)下頜骨肢端發(fā)育異常ARFSGS PMM2磷酸甘露糖變位酶(phosphomannomutase 2)先天性糖基化缺陷ARCG ALG1天門冬氨酰連鎖的糖基化蛋白1(asparagine-linked glycosylation 1)先天性糖基化缺陷ARFSGS TTC2IB三十四肽重復(fù)(序列)蛋白質(zhì)21B(tetratricopeptide repeat protein 21B)FSGSARFSGS CFH補(bǔ)體因子H(complement factor H)SRNSARFSGS DGKE二?；视图っ甫?diacylglycero kinase epsilon)腎病綜合征ARFSGS

AD：常染色體顯性遺傳； AR：常染色體隱性遺傳； CG： 塌陷型腎小球病變； CNS： 先天性腎病綜合征； DMS：彌漫系膜硬化；FSGS： 局灶節(jié)段性腎小球硬化； MCD：微小病變； PMS：進(jìn)展型系膜硬化；MELAS：線粒體腦肌病、乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征：PTRD： 近端腎小管擴(kuò)張癥; SRNS： 激素抵抗性腎病綜合征； XL： X性染色體連鎖遺傳

研究表明，25歲前發(fā)病的SRNS患者中，已知致病基因檢出率為29.5%，并與疾病的發(fā)病年齡呈明顯負(fù)相關(guān)。如在新生兒先天性腎病綜合征患者(<3個(gè)月)中，其致病基因的檢出率可高達(dá)69.4%，4～12個(gè)月的患兒中致病基因檢出率為49.7%，而13～18歲青少年腎病綜合征患者中只有12%的可檢測(cè)出致病基因突變。因此，對(duì)于發(fā)病年齡<25歲，表現(xiàn)為先天性、幼兒型(發(fā)病年齡>3個(gè)月，≤12個(gè)月)以及青少年型腎病綜合征的患者，或腎病綜合征患者合并腎外癥狀和(或)家族史，應(yīng)盡快行基因篩查[7]。不同于兒童腎病綜合征和家族性FSGS患者，散發(fā)性SRNS患者，盡管發(fā)病的影響因素較多，其基因檢測(cè)陽(yáng)性率約30%左右，其中與遺傳相關(guān)者，疾病嚴(yán)重程度更高，對(duì)激素治療反應(yīng)差及快速進(jìn)展至ESRD[8]。

與SRNS的發(fā)病機(jī)制不同，目前傾向于將SSNS的發(fā)病機(jī)制歸因于免疫機(jī)制異常，一項(xiàng)利用全外顯子測(cè)序技術(shù)(WES)的研究表明，定位于6 號(hào)染色體的主要組織相容性復(fù)合物MHC基因的HLA-DOQ1可作為SSNS的同位易感性基因。同樣與SRSN不同，迄今為止僅有EMP2基因突變被認(rèn)為與SSNS發(fā)病有關(guān)，該項(xiàng)研究再次表明繼發(fā)性免疫可能在SSNS發(fā)病中扮演重要角色[9]。最近一項(xiàng)在17個(gè)對(duì)激素部分有效的腎病綜合征家系中所做的WES結(jié)果表明，首次發(fā)現(xiàn)MAGI2、 TNS2、 DLCI、 CDK20、 ITSN1和 ITSN2 等6個(gè)基因的隱性突變與激素的部分有效有關(guān)。上述基因的發(fā)現(xiàn)描繪出一條與足細(xì)胞調(diào)控Rho樣小G蛋白酶 (Rho-like small GTPase，RLSG)活性有關(guān)的發(fā)病途徑，表明激素部分有效的腎病綜合征可能處于SSNS與SRNS交界區(qū)[10]。

鑒于目前，以激素為代表的免疫抑制劑在腎病綜合征仍被無(wú)區(qū)別的應(yīng)用于SSNS和SRNS患者中，因此發(fā)病初期盡快明確腎病綜合征基因診斷，將有助于優(yōu)化治療方案臨床決策。

基因與腎病綜合征臨床表型

長(zhǎng)期以來(lái)，腎臟病理一直被作為腎病綜合征臨床診斷、預(yù)后分析及治療決策的重要依據(jù)。但在臨床實(shí)際中，伴有基因異常的腎病綜合征患者臨床表現(xiàn)及遺傳形式多種多樣，即便是攜帶有同樣的致病基因甚或同一位點(diǎn)突變，其臨床表現(xiàn)也可大相徑庭(表1)。隨著臨床實(shí)踐的發(fā)展，僅依靠病理學(xué)分型而制定的治療決策案及基于此所做的預(yù)后判斷，日益顯示出不足的一面。

一項(xiàng)來(lái)自于PodoNet研究表明：在納入研究的1 665名SRNS患者中(包括發(fā)病年齡≤20歲的少年型腎病綜合征、先天性腎病綜合征及可能有基因機(jī)制參與的持續(xù)亞腎病蛋白尿患者)，最常見的病理學(xué)類型分別是：局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)約占(56%)、微小病變(MCD)型(21%)、系膜增生型腎小球腎炎(MesPGN)(12%)及彌漫系膜硬化型(DMS)。其中在FSGS、MesPGN及MCD人群里，蛋白尿水平及低血壓的發(fā)生率接近，NPHS2 (n=138)、 WT1(n=48)和NPHS1(n=41) 等基因突變的檢出率最高[11]。在所采用的免疫抑制劑方案中，鈣調(diào)磷酸酶酶抑制劑(CNIs)和利妥昔單抗的臨床應(yīng)答最好,40%～45%SRNS患者可以完全緩解。該研究也表明早期的病理學(xué)分型并不能預(yù)測(cè)對(duì)上述藥物在內(nèi)的免疫抑制劑治療應(yīng)答，如MCD的應(yīng)答率為51%，MesPGN為40.6%，F(xiàn)SGS為39.0%，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別并不十分顯著。在所有SRNS病理學(xué)分型中，F(xiàn)SGS的基因突變檢出率為22%，MesPGN為40.6%，MCD為12%，單純從腎活檢結(jié)果并不能區(qū)別是否合并基因異常；但一些常見的基因突變可能與某些病理學(xué)類型有著密切的聯(lián)系，如彌漫系膜硬化型?？蓹z出WTI及PLCE1，而先天性腎病綜合征卻與NPHS1密切相關(guān)。研究還表明：在攜帶同樣基因變異的SRNS中，F(xiàn)SGS類型患者進(jìn)入ESRD較MCD高出3成[2]。還有研究顯示盡管以環(huán)孢素A為代表的CINs可能使某些攜帶NPSH2和WT1基因SRNS患者受益，但沒(méi)有基因變異的患者環(huán)孢素A的治療反應(yīng)要遠(yuǎn)好于有基因變異的患者[12]。以上研究表明基因診斷對(duì)腎病綜合征的臨床表型及預(yù)后轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)有重要意義，而非傳統(tǒng)的腎活檢病理分型。

免疫抑制劑的直接足細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)

目前糖皮質(zhì)激素依然是初發(fā)腎病綜合征治療的首選，然而在面對(duì)激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)甚或激素抵抗情況時(shí)，往往需要啟用非激素類免疫抑制劑如細(xì)胞毒性藥物、嗎替麥考酚酯(MMF)類藥物、CNIs及CD20單克隆抗體制劑等。在選擇應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑時(shí)，必須要考慮以下因素來(lái)仔細(xì)平衡臨床獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，包括不同腎病綜合征類型發(fā)病機(jī)制的差異、藥物內(nèi)在藥理活性的不同及長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用等[13]。

對(duì)于SDNS及FRNS患者，上述非激素類免疫抑制劑的應(yīng)用，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)提高臨床緩解率均顯示了較好的療效，然而臨床在選擇這些藥物，應(yīng)特別關(guān)注各自的毒副作用[14]。新近一項(xiàng)關(guān)于在SDNS的平行隨機(jī)對(duì)照開放性臨床研究表明，利妥昔單抗在維持臨床緩解、減少激素相關(guān)副作用及腎毒性方面要優(yōu)于他克莫司[15]。但對(duì)于SRNS患者而言，非激素類免疫抑制劑的療效大相徑庭。PodoNet的研究結(jié)果顯示[11]，基于CNIs的治療方案要遠(yuǎn)勝于激素沖擊、環(huán)磷酰胺及MMF等藥物，這些藥物在85%的SRNS患者中作為初始治療無(wú)效；如果SRNS顯示對(duì)CNIs治療抵抗，那意味著包含激素沖擊、環(huán)磷酰胺及MMF等藥物也將無(wú)效，然而B細(xì)胞清除劑如利妥昔單抗卻可在此類患者誘導(dǎo)仍達(dá)44%完全緩解及約15%的部分緩解[16]。

有足細(xì)胞基因異常機(jī)制參與的SRNS患者，通常會(huì)對(duì)常用免疫抑制劑方案缺乏反應(yīng)或療效不佳。然而不斷有個(gè)案報(bào)告或回顧性臨床研究顯示，某些基因突變的患者會(huì)對(duì)基于CNIs如環(huán)孢素A的方案有效，可表現(xiàn)為部分緩解或完全緩解。這些基因包括 WT1、NPHS1、NPHS2、PLCE 1和TRPC6[17]，還包括RHO樣GTP小蛋白調(diào)控子相關(guān)的ARHGDIA,KANK1,KANK2 和 KANK3等基因突變[18]。但對(duì)于大多數(shù)的與足細(xì)胞基因突變的SRNS患者而言，對(duì)環(huán)孢素A治療仍然無(wú)效。

近年來(lái)的基礎(chǔ)研究表明，某些免疫抑制劑具有不依賴于免疫藥理的，直接通過(guò)足細(xì)胞穩(wěn)定效應(yīng)，達(dá)到抗腎小球蛋白尿的作用。如環(huán)孢素A不但可以直接作用于足細(xì)胞，通過(guò)通過(guò)減少激活鈣調(diào)磷酸酶所需的細(xì)胞鈣內(nèi)流，阻斷鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的突觸足蛋白(synaptopodin)去磷酸化來(lái)穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白(actin)細(xì)胞骨架，還可通過(guò)抑制激活的T細(xì)胞核因子途徑(NATF)，起到保護(hù)足細(xì)胞、修足細(xì)胞損傷的作用[19]。作為B細(xì)胞清除劑的利妥昔單抗，可直接與足細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)與足細(xì)胞表達(dá)的鞘磷脂磷酸二酯酶酸樣3b蛋白(sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3bprotein，SMPDL-3b)相互作用，起到穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，防止足細(xì)胞凋亡的作用，表現(xiàn)出不依賴于其抗B細(xì)胞CD20單抗的作用[20]。而糖皮質(zhì)激素，可通過(guò)血清或(和)糖皮質(zhì)激素調(diào)控的激酶來(lái)提高nephrin 的磷酸化，來(lái)減少足細(xì)胞凋亡，增加足細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量，并通過(guò)調(diào)控環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的產(chǎn)生來(lái)防止足細(xì)胞遷移及肌動(dòng)蛋白(actin)分解[21]。另外，糖皮質(zhì)激素還可通過(guò)修復(fù)Bcl-2表達(dá)和減少P53水平來(lái)減少嘌呤霉素處理的足細(xì)胞凋亡。上述效應(yīng)也可用來(lái)闡述糖皮質(zhì)激素不依賴其通過(guò)作用于基因組而發(fā)揮抗炎及免疫抑制活性。另外，左旋咪唑也可通過(guò)增加足細(xì)胞表達(dá)的糖皮質(zhì)激素受體水平及糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)途徑的活性，來(lái)發(fā)揮直接的足細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)[22]。目前尚無(wú)環(huán)磷酰胺及MMF類藥物的對(duì)于足細(xì)胞直接作用的報(bào)道。

因此，不同免疫抑制劑對(duì)足細(xì)胞直接作用內(nèi)在活性的不同，可能在一定程度解釋他們對(duì)于不同類型腎病綜合征的療效差異，基于此將有助于臨床合理選擇免疫抑制劑方案。

特殊基因突變與非免疫抑制劑足細(xì)胞靶向治療

足細(xì)胞富含線粒體，對(duì)能量供應(yīng)要求較高，任何原因造成的與能量代謝相關(guān)的氧化磷酸化障礙，都將導(dǎo)致過(guò)量的活性氧產(chǎn)物(ROS)的產(chǎn)生，引發(fā)足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能異常，并導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，導(dǎo)致蛋白尿及腎小球硬化。因此由COQ2、 COQ6、 ADCK4及PDSS2等基因突變所致線粒體疾病而使輔酶Q10合成缺乏而引起的SRNS，可通過(guò)人為補(bǔ)充而達(dá)到治療目前[23]。不斷有病例報(bào)告證實(shí)：由COQ2,COQ6 和ADCK4等與CoQ10合成相關(guān)基因突變所致SRNS患者，可以通過(guò)補(bǔ)充CoQ10可達(dá)到臨床緩解。目前尚無(wú)明確推薦劑量，但臨床實(shí)踐中按30～50 mg/(kg·d)的初始劑量是安全的，絕大多數(shù)患者對(duì)更大劑量耐受性也非常良好[24]。這類患者如能早期識(shí)別，盡早補(bǔ)充CoQ10將可能逆轉(zhuǎn)或緩解腎臟或腎外神經(jīng)系統(tǒng)病變。其他研究表明如果能明確腎病綜合征的發(fā)生與吞飲受體蛋白(CUBN)基因缺陷有關(guān)，補(bǔ)充維生素B12將有效；如患者被確認(rèn)存在ARHGDA基因突變，那提示可能會(huì)對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮有效[18]。

具有修復(fù)足細(xì)胞損傷作用的藥物

隨著對(duì)足細(xì)胞損傷機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，一些具有或兼具足細(xì)胞靶向治療的藥物逐步被發(fā)現(xiàn)或重新認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為，半乳糖(galactose)通過(guò)與腎小球糖萼蛋白的相互作用，阻止局部硬化滲透因子(FSPF)接觸足細(xì)胞，從而可保護(hù)足細(xì)胞免于遭受攻擊，表現(xiàn)為足細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)[25]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，靜脈應(yīng)用半乳糖可顯著減少經(jīng)激素抵抗性型FSGS患者血清處理大鼠模型白蛋白的漏出。在兒童及成年腎病綜合征患者的臨床觀察也證實(shí)了其有效性，其中一例為多種免疫抑制劑抵抗并經(jīng)血漿置換無(wú)效的SRNS患者[26]。盡管早期有研究顯示半乳糖可以降低兒童SRNS血清FSPS水平，但并沒(méi)減少患者蛋白尿。但新近的在SRNS患者進(jìn)行的FONT2臨床研究表明，半乳糖可使患者蛋白尿水平下降50%，同時(shí)不影響患者eGFR水平。該研究提示半乳糖在包括FSGS在內(nèi)的SRNS患者早期應(yīng)用，可能獲益更大[27]。

研究表明足細(xì)胞所受到的機(jī)械牽張力會(huì)特異性增加足細(xì)胞特異性的Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)的表達(dá)，從而導(dǎo)致足細(xì)胞足突融合及蛋白漏出，且不依賴于收縮期血壓水平改變[28]。因此RAAS拮抗劑通過(guò)阻斷AT1R，在減輕足細(xì)胞損傷及減少尿蛋白的生成起重要作用，其減少蛋白尿的作用往往呈現(xiàn)劑量依賴性。對(duì)于SRNS患者而言，早期應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑可能意義更大，尤其是可能攜帶多重免疫抑制劑抵抗的基因突變患者。對(duì)于此類患者如不聯(lián)合使用RAAS抑制劑，CNIs可能會(huì)治療無(wú)效或不優(yōu)于單用RAAS抑制劑[2]。一些小樣本研究表明不同類型RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)療效可能大于單用制劑，然而聯(lián)合應(yīng)用所帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)尤其是高血鉀和急性腎損傷不可忽視[29]。進(jìn)一步而言，在評(píng)估任何新興的治療方案的有效性時(shí)必須要考慮到RAAS抑制劑所提供的背景效應(yīng)。 最近一項(xiàng)關(guān)于內(nèi)皮素受體及AT1R雙重拮抗劑sparsentan的隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照Ⅱ期研究(DUET)結(jié)果初步表明：FSGS患者使用sparsentan(≥400 mg/d)治療8周后蛋白尿下降幅度大于AT1受體單阻斷藥厄貝沙坦(300 mg/d)，且安全性和耐受性較好[30]。但鑒于該研究周期僅為8周，sparsentan對(duì)腎功能的長(zhǎng)期影響還需進(jìn)一步研究評(píng)估。目前sparsentan即將進(jìn)入III期臨床研究DUPLEX，可以預(yù)見，不管來(lái)自于DUPLEX的結(jié)果如何，都將會(huì)對(duì)以FSGS為病理學(xué)表現(xiàn)的SRNS治療具有重要意義。

其他兼具有足細(xì)胞保護(hù)作用的藥物還包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及擬鈣劑。其中ACTH可通黑皮質(zhì)素Ⅰ型受體直接作用足細(xì)胞[31]，其在包括MCD、FSGS及系膜增生型腎病綜合征患者人群中的有效率為29%～ 100%[32]。擬鈣劑如西那卡塞通能過(guò)激活鈣敏受體改善足細(xì)胞的穩(wěn)定性，在腎病綜合征的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[33]。然而以上這些藥物尚需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證其在腎病綜合征中的療效。

總結(jié)與展望

基因組醫(yī)學(xué)的興起，不但有望闡明腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制，也會(huì)為個(gè)體化治療提供基于基因識(shí)別基礎(chǔ)上的治療靶點(diǎn)[34]。盡管目前臨床上在腎病綜合征患者中，尚未達(dá)成基因篩查策略或共識(shí)，但是在選擇基因篩查策略時(shí)，必須要將患者的發(fā)病年齡、腎外癥狀、家族史、初發(fā)腎功、初始治療反應(yīng)甚或腎活檢結(jié)果等因素納入綜合考慮中。因此對(duì)于發(fā)病年齡偏小，如兒童腎病綜合征和家族性FSGS患者，或腎病綜合征患者合并腎外癥狀和(或)家族史，應(yīng)盡快行基因篩查；而對(duì)于散發(fā)型SRNS患者，也應(yīng)盡可能行基因檢測(cè)。盡管不斷有新的致病基因被確認(rèn)，通常情況下，也只有少數(shù)幾個(gè)突變基因會(huì)被高頻率檢測(cè)出。但所謂的陰性結(jié)果亦可能提示有新的基因突變亟待確認(rèn)，并有可能在將來(lái)的治療方案制定方面提供重要參考意義。將來(lái)隨著對(duì)腎病綜合征疾病本質(zhì)分子機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有可能會(huì)揭示新的發(fā)病途徑，制定行的診斷分類，更準(zhǔn)確做出預(yù)后評(píng)判，這必將推動(dòng)了作用相關(guān)途徑的新藥研發(fā)，并提供基于足細(xì)胞靶向性的個(gè)體化治療(圖1)。

圖1 基于足細(xì)胞靶向的腎病綜合征治療流程圖 SSNS：激素敏感性腎病綜合征；FRNS： 頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征；SDNS：激素依賴型腎病綜合征；SRNS：激素抵抗性腎病綜合征；CNIs：鈣調(diào)磷酸酶酶抑制劑；強(qiáng)化免疫抑制劑治療:當(dāng)臨床確認(rèn)口服激素?zé)o效后的治療，包括靜脈應(yīng)用激素(甲潑尼龍沖擊治療)、細(xì)胞毒性藥物、嗎替麥考酚酯類藥物、CNIs及CD20單克隆抗體制劑等治療手段