潘有龍，胡金萍

急性失代償性心力衰竭（ADHF）是65歲以上老年人入院最常見的病因[1]。研究顯示，ADHF患者入院后30 d的死亡率和再入院率分別為11%和20%[2]。如何有效的治療ADHF，在臨床上降低患者的死亡率，目前并沒有更有效的措施。ADHF治療的主要原則是恢復(fù)正常血容量、減輕臨床癥狀和維持足夠的心輸出量。目前，用于治療ADHF的主要藥物有多巴酚丁胺（DOB）、左西孟旦（LEV）和硝酸甘油（NTG）。其中，多巴酚丁胺（DOB）是腎上腺素能受體激動劑，主要通過興奮心臟腎上腺素能β1受體，增強心肌收縮力，增加心排血量[3]；硝酸甘油（NTG）是治療ADHF的常規(guī)藥物，可直接作用于血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞，擴(kuò)張外周靜脈，減少回心血量；而左西孟旦（LEV）是一種用于治療ADHF的非腸道吸收的非離子型的Ca+增敏劑[4]，在抗心肌缺血、抑制細(xì)胞凋亡的同時不改變細(xì)胞內(nèi)鈣水平以及細(xì)胞耗氧量。3種藥物通過作用于不同的受體來發(fā)揮作用。然而，臨床上對于這3種藥物治療ADHF的優(yōu)劣分析并不多見。本研究通過觀察DOB、LEV、以及NTG對ADHF患者心功能及腎功能的影響，旨在來為臨床上治療ADHF提供更多的參考，現(xiàn)將報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取青海省心腦血管病專科醫(yī)院于2017年1月～2018年4月期間收治的210例ADHF患者為研究對象。其中男性140例，女性70例，年齡18～75歲，平均年齡（63.68±15.26）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①心力衰竭癥狀，如呼吸困難或活動或休息時勞累；②充血性體征（頸靜脈擴(kuò)張、雙肺濕啰音等）；③ADHF診斷：射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%；舒張功能障礙＞Ⅲ級（NYHA分級）；肺毛細(xì)血管楔壓＞16 mmHg和/或肺動脈插管中心靜脈壓＞12 mmHg；N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＞3000 ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓（SBP）＜90 mmHg或心率＞120 次/min ；②超聲檢查證實瓣膜梗阻、或30 d內(nèi)進(jìn)行心臟再同步手術(shù)、或發(fā)生中風(fēng)、或短暫性腦缺血發(fā)作、或預(yù)期在3個月內(nèi)接受心臟血管重建、或6 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重心絞痛；③嚴(yán)重肝損害或重度阻塞性肺疾病或嚴(yán)重腎功能不全（血肌酐＞5 mg/dl）；④急性出血或嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜10 g/L）；⑤感染患者，血清K+濃度＜3.5 mmol/L或＞5.4 mmol/L或尖端扭轉(zhuǎn)性心臟病病史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有研究對象分為DOB組（靜脈輸注DOB，n=70）、LEV組（靜脈輸注LEV，n=70）、NTG組（靜脈輸注NTG，n=70）。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過且入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法入組患者入院時均給予抗凝、抗血小板、降脂、吸氧、鎮(zhèn)靜等常規(guī)基礎(chǔ)治療。在此治療基礎(chǔ)上，3組用藥方案如下。LEV組（靜脈輸注LEV，n=70）：10 min內(nèi)以6～10 mg/kg的負(fù)荷劑量靜脈輸注，然后以0.1～0.2 mg/（kg·min）的劑量輸注24 h；當(dāng)有不良反應(yīng)時，劑量改為0.05 mg/（kg·min）。DOB組（靜脈輸注DOB，n=70）：以10 mg/（kg·min）的速度靜脈輸注治療48 h。NTG組（靜脈輸注NTG，n=70）：硝酸甘油的初始劑量為10 μg/min，每3～5 min增加一次劑量，心力衰竭癥狀緩解后減至 20 μg/min 維持，治療過程中持續(xù)監(jiān)測血壓、心率、呼吸及血氧飽和度。

1.3 療效評價在治療后72 h對3組患者均進(jìn)行臨床療效評價。①心功能比較：射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肌鈣蛋白（cTnI）及6分鐘步行實驗（6MWD）。其中，采用心臟彩超測量LVEF，采用深圳邁瑞公司800全自動生化分析儀測量NT-proBNP、hs-CRP、cTnI水平。6MW6：測定6 min的步行距離。重度心功能不全：6 min步行距離＜150 m；中度心功能不全：6 min步行距離為 150～425 m；輕度心功能不全：6 min步行距離為426～550 m。②腎功能比較：包括腎小球濾過率（GFR）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Cys-C）及72 h尿量。其中GFR（ml/min）=[（140-年齡）×體重（kg）×88.4]/72×Scr（μmol/L）。女性為：上述結(jié)果×0.85[5]。采用干化學(xué)尿液分析儀檢測BUN，Scr，Cys-C，并記錄72 h尿量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用SNK-q檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較本研究共納入210例ADHF患者。3組患者在一般病史、臨床癥狀、藥物治療等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 3組患者治療前后心功能指標(biāo)比較治療前，3組患者LVEF、NT-proBNP、6MWD及hs-CRP、cTnI水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的LVEF、6MWD及hs-CRP水平較治療前均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；NT-proBNP及cTnI水平較治療前均明顯降低，差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，NTG組、DOB組及LEV組患者LVEF水平、6MWD及hs-CRP水平依次增高，NT-proBNP及cTnI水平依次降低，組間相比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 3組患者治療前后腎功能比較治療前，3組患者GFR、BUN、Scr、Cys-C及72 h尿量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，NTG組、DOB組上述指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而LEV組治療后GFR及72 h尿量高于治療前，而BUN、Scr、Cys-C低于治療前，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。治療后，與NTG組、DOB組比較，LEV組的GFR及72 h尿量均高于NTG組、DOB組；而BUN、Scr、Cys-C均低于NTG組、DOB組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組患者心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 3組患者心功能指標(biāo)比較（±s）

注：NTG：硝酸甘油；DOB：多巴酚丁胺；LEV：左西孟旦；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；NT-proBNP：N端前腦鈉肽；6MWD ：6分鐘步行試驗；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；cTnI：肌鈣蛋白。與治療前比較，aP＜0.05；與NTG組比較，bP＜0.05；與DOB組比較，cP＜0.05

指標(biāo) NTG組（n=70） DOB組（n=70） LEV組（n=70） F值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后LVEF（%） 32.17±3.62 42.56±4.87a 31.25±3.54 48.73±5.33ab 31.32±3.95 57.45±6.18abc 11.247 0.005 NT-proBNP（pg/ml） 8047.27±1214.28 5567.58±757.26a 8112.47±1224.28 5275.34±628.47ab 7987.56±1174.63 4862.95±536.17abc 18.658 0.000 6MWD（m） 133.47±22.92 171.67±31.14a 134.68±23.58 193.68±38.58ab 132.42±21.24 256.19±53.47abc 66.953 0.000 hs-CRP（mg/L） 45.12±14.11 59.48±16.69a 44.12±3.22 67.68±20.13ab 43.58±13.14 79.68±25.76abc 10.931 0.008 cTnI（ng/L） 2.78±0.54 2.35±0.43a 2.75±0.61 2.01±0.32ab 2.81±0.60 1.71±0.21abc 11.358 0.003

表3 3組患者腎功能比較（±s）

表3 3組患者腎功能比較（±s）

注：NTG：硝酸甘油；DOB：多巴酚丁胺；LEV：左西孟旦；GFR：腎小球濾過率；BUN：血尿素氮。Scr：血清肌酐；Cys-C：血清胱抑素。與治療前比較，aP＜0.05，與NTG組比較，bP＜0.05；與DOB組比較，cP＜0.05

指標(biāo) NTG組（n=70） DOB組（n=70） LEV組（n=70） F值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后GFR（ml/mim） 39.67±7.75 39.88±7.42 39.76±7.86 39.98±7.29 38.71±7.94 53.34 ± 14.93abc 31.721 0.000 BUN（mg/dl） 44.96±13.02 45.23±12.57 44.52±12.68 44.85±12.98 43.75±12.92 33.25±9.52abc 18.21 0.000 Scr（mg/dl） 1.71±0.22 1.69±0.11 1.68±0.21 1.69±0.25 1.70±0.24 1.46±0.12abc 7.705 0.000 Cys-C（ng/ml） 2495.57±663.75 2502.15±663.81 24983.68±666.85 2486.54±656.58 2498.68±671.53 2075.67±526.84abc 16.242 0.000 72 h尿量（ml） 1705.63±496.18 1714.17±484.12 1697.95±489.68 1699.72±485.17 1696.94±498.28 2663.98±635.43abc 16.985 0.000

3 討論

ADHF是一種常見的臨床疾病綜合征，近年來，其發(fā)病率與死亡率也逐年升高[6-8]。研究發(fā)現(xiàn)，ADHF患者大多表現(xiàn)出血清cTnI含量升高，而高濃度的cTnI會直接影響心肌細(xì)胞的收縮與舒張，造成患者血液動力學(xué)受損，甚至導(dǎo)致心肌壞死等情況發(fā)生；因此，降低心肌細(xì)胞cTnI濃度對于治療并改善ADHF預(yù)后意義重大[9]。左西孟旦（LEV）作為Ca2+增敏劑，是治療心臟失代償患者的一種重要藥物，其作用機(jī)制主要是通過增加正性肌力作用來保證血流動力學(xué)的穩(wěn)定，同時激活A(yù)TP敏感性K+通道（KATP）、Ca2+-激活K+通道（Kca）和電壓依賴性K+通道 （Kv通道），降低血清中的cTnI含量，舒張血管，抑制心肌梗死后出現(xiàn)的心肌缺血，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[10-12]。此外，LEV在增加心肌細(xì)胞收縮力的同時還可以促進(jìn)冠狀動脈等血管擴(kuò)張，減少全身血管阻力來改善心臟功能?；颊咴诜肔EV后并不會消耗機(jī)體過多的能量，不增加心律失常的發(fā)生率，因此臨床使用左西孟旦安全性更高[13,14]。

我們的研究結(jié)果證實， 多巴酚丁胺（D O B）、硝酸甘油（N T G）和左西孟旦（LEV）3種藥物均可以改善ADHF患者心功能，但左西孟旦（LEV）的效果優(yōu)于DOB和NTG。與DOB組及NTG組相比，LEV組患者的LVEF、6MWD水平均明顯增高，NT-proBNP及cTnI水平均明顯降低，表明靜脈輸注LEV會更加有效的改善ADHF患者的心功能。最近的一項META分析結(jié)果亦表明，LEV比DOB及安慰劑更具有增加LVEF水平的優(yōu)勢[15]。且有研究表明，DOB會增加ADHF患者院外死亡的風(fēng)險[16]。然而，LEV治療過程中應(yīng)注意靜脈輸注必須在24 h后停止給藥，劑量范圍為0.1～0.2 mg/（kg·min），主要是由于LEV的作用持續(xù)可長達(dá)7 d，其代謝物之一也具有正性肌力作用[17]。此外，臨床上使用LEV也有相對的禁忌癥，包括重癥腎功能衰竭（肌酐清除率＜30 ml/min）、嚴(yán)重的肝功能衰竭、嚴(yán)重低血壓和休克。

接下來我們評價了LEV對ADHF患者腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LEV組患者治療后GFR，BUN，Scr，Cys-C，72 h尿量較治療前均明顯改善，而DOB組與NTG組患者與治療前比較無明顯變化，說明LEV可以很好的改善ADHF患者的腎功能。其原因可能是腎血流量取決于腎血管阻力以及動脈和靜脈壓力，而左西孟旦可以通過改變患者血流動力學(xué)來增加腎臟血流灌注量。此外，與傳統(tǒng)的正性肌力藥相比，LEV能改善右心室功能，降低右側(cè)壓力，包括中心靜脈壓和肺動脈楔壓，從而減輕腎靜脈壓，并且通過降低周圍灌注壓和GFR來減少對腎功能的損害。同時，LEV通過激活血管平滑肌上ATP K+通道，達(dá)到擴(kuò)張血管，降低外周循環(huán)阻力，緩解肺水腫、腎臟壓力的目的[18]。

綜上所述，相比多巴酚丁胺（DOB）、硝酸甘油（NTG），左西孟旦（LEV）治療ADHF患者可更有效改善患者心功能與腎功能，為臨床上治療ADHF提供更多的思考。