樊延明，蔡俊娜，張博，周彬，齊正，魏慶民

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)的不斷發(fā)展及對比劑的廣泛應(yīng)用，對比劑腎病（CIN）的發(fā)生率逐年增加，已成為醫(yī)院獲得性腎損傷的第三大常見原因[1]。CIN不僅延長患者的住院時(shí)間，同時(shí)增加主要不良心臟事件（MACE）的發(fā)生率[2]。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）已經(jīng)成為治療急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的首選策略。然而，由于STEMI患者常伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、全身應(yīng)激狀態(tài)、腎臟血流灌注減少及缺乏足夠的時(shí)間進(jìn)行充分水化治療等因素，其CIN的發(fā)生率較擇期PCI時(shí)更高，預(yù)后更差[3,4]。因此，如何預(yù)防STEMI患者直接PCI后發(fā)生CIN是心臟介入醫(yī)生需要密切關(guān)注的問題。

目前，臨床常用于預(yù)防CIN的方法包括水化治療及應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸、他汀及碳酸氫鈉等藥物，但其效果尚未在臨床研究中得到一致結(jié)論[5]。尼可地爾是首個(gè)用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，已廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┘靶慕g痛的治療中[6,7]。此外，尼可地爾通過模擬內(nèi)源性缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，使器官組織在遇到缺血、缺氧時(shí)有更強(qiáng)的耐受性[8]。近年來的臨床研究表明，無論是在直接PCI還是擇期PCI中，尼可地爾均可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，并帶來明顯的心肌保護(hù)作用[9,10]。然而，尼可地爾是否對腎臟同樣具有保護(hù)作用尚不明確。既往的基礎(chǔ)研究顯示，尼可地爾通過保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞及抑制腎臟組織內(nèi)氧自由基的生成，能夠減少小鼠腎臟的缺血再灌注損傷程度[11]。因此，本研究的目的是探討STEMI患者直接PCI圍手術(shù)期口服尼可地爾對術(shù)后CIN發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組本研究連續(xù)入選2016年9月～2018年1月就診于河北省邢臺市人民醫(yī)院心臟內(nèi)科的260例STEMI患者，其中男性180例，女性80例，年齡27～86（58.52±10.65）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：缺血性胸痛時(shí)間超過30 min，休息或含服硝酸甘油不能緩解；ST段在2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)抬高0.1 mV或在相鄰兩個(gè)或兩個(gè)以上胸前導(dǎo)聯(lián)抬高0.2 mV，或新出現(xiàn)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；發(fā)病時(shí)間≤12 h；簽置知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周內(nèi)應(yīng)用過尼可地爾的患者；近2周內(nèi)應(yīng)用過對比劑的患者；嚴(yán)重腎功能不全正在接受透析治療或尿毒癥期的患者；嚴(yán)重低血壓以及心源性休克的患者；對尼可地爾或?qū)Ρ葎┻^敏者；因各種原因不能接受直接PCI的患者；圍手術(shù)期使用非甾體抗炎藥、二甲雙胍或其他明確的腎毒性藥物的患者；拒絕簽署知情同意書的患者；化驗(yàn)資料不全的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為尼可地爾組（132例）和對照組（128例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方式尼可地爾組的患者在確診STEMI后給予10 mg尼可地爾（日本中外制藥株式會社）口服，后以10 mg、2/d的劑量連續(xù)服用3 d；對照組給于除尼可地爾以外的其他標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。所有患者采用的對比劑均為碘普羅胺注射液（優(yōu)維顯370?，規(guī)格：76.89 g/100 ml，批號：J20130157，拜爾醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司）。所有患者在入院后均接受水化治療，水化方案：用0.9%的氯化鈉以1 ml/kg/h的速度進(jìn)行水化治療至術(shù)后12 h（Killip Ⅱ～Ⅲ級的患者以0.5 ml/kg/h的速度進(jìn)行水化治療，期間需密切觀察心功能變化，根據(jù)需要可應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物或利尿劑等）。所有患者術(shù)前均口服阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg，阿托伐他汀40 mg。首選橈動(dòng)脈路徑，必要時(shí)可更換為股動(dòng)脈路徑。術(shù)前給于普通肝素3000 IU靜脈推注，術(shù)中可以根據(jù)患者體重追加肝素用量（70～100 IU/kg），并根據(jù)激活全血凝固時(shí)間（ACT）調(diào)整肝素用量，維持ACT在250～300 s。術(shù)中根據(jù)臨床狀況選擇GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）、血栓抽吸導(dǎo)管及支架植入術(shù)等，術(shù)后根據(jù)臨床需要應(yīng)用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯類藥物、抗血小板藥物、他汀類藥物等治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)所有患者于入院后即刻、術(shù)后24 h、48 h、72 h及7 d時(shí)化驗(yàn)血清肌酐（SCr，日立7 6 0 0 全自動(dòng)生化分析儀）及胱抑素-C（Cys-C，邁瑞B(yǎng)S-800自動(dòng)生化分析儀）。

1.2.3 研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)為直接PCI后CIN的發(fā)生，CIN的定義為使用對比劑后72 h內(nèi)SCr 絕對值升高大于44 μmol/L（0.5 mg/dl）或超過基礎(chǔ)值的25%，并可除外其他腎臟損害因素（如嚴(yán)重心衰、腎毒性藥物、低血壓、心源性休克等）。次要終點(diǎn)是直接PCI后7 d內(nèi)SCr及Cys-C的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。若計(jì)量資料為正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；若計(jì)量資料為非正態(tài)分布，采用四分位數(shù)表示，兩組間均數(shù)的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、Killip分級、門球時(shí)間、血壓、心率及圍手術(shù)期用藥等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表1）。

2.2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療情況兩組患者在介入路徑、梗死相關(guān)動(dòng)脈、術(shù)前及術(shù)后TIMI血流、對比劑用量及水化量等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。此外，兩組患者在血栓抽吸導(dǎo)管及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）的應(yīng)用比例等方面亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者CIN的發(fā)生率及直接PCI前后腎功能變化的比較本研究中共有41例患者發(fā)生CIN，其發(fā)生率為15.77%。尼可地爾組CIN的發(fā)生率明顯低于對照組（10.61%vs. 21.09%，P=0.031）。兩組患者的基線SCr[（93.56±18.37）μmol/Lvs.（95.38±17.90）μmol/L，P=0.419]及Cys-C[（0.78±0.11）mg/Lvs.（0.76±0.13）mg/L，P=0.181]均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尼可地爾組術(shù)后48 h和72 h的SCr和Cys-C均明顯低于對照組（P均＜0.05），在術(shù)后24 h和7 d時(shí)兩組患者的SCr和Cys-C均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。此外，兩組患者的SCr和Cys-C在術(shù)后24 h、48 h及72 h均較基線水平明顯升高，在術(shù)后7 d時(shí)均恢復(fù)至基線水平（表3）。

表1 兩組患者基線資料的比較

表2 兩組患者經(jīng)皮冠脈介入治療情況的比較

表3 兩組患者CIN的發(fā)生率和直接PCI前后腎功能變化的比較

2.4 尼可地爾的藥物不良反應(yīng)尼可地爾組中有5例患者出現(xiàn)可以耐受的頭痛，無需停藥，后自行緩解。本研究中未見惡心、嘔吐、皮疹、胃腸道反應(yīng)、皮膚及口腔潰瘍等不良反應(yīng)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，直接PCI后短期應(yīng)用口服尼可地爾（10 mg、2/d的劑量連續(xù)服用3 d）可以明顯減少術(shù)后CIN的發(fā)生率，為直接PCI術(shù)后CIN的臨床預(yù)防提供新的思路。

盡管直接PCI可顯著改善STEMI患者的預(yù)后，但受血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、全身應(yīng)激狀態(tài)及缺乏足夠的時(shí)間進(jìn)行充分水化治療等因素的影響，直接PCI后CIN的發(fā)生率相對較高。在研究中直接PCI后CIN的發(fā)生率為15.77%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[12]。盡管多數(shù)CIN表現(xiàn)為無癥狀性的一過性肌酐水平升高，但仍有少數(shù)患者會進(jìn)展為少尿型急性腎功能衰竭及臨時(shí)或長期血液透析治療，尤其是合并慢性腎功能不全的STEMI患者[13]。盡管CIN發(fā)生的確切機(jī)制尚不明確，但目前認(rèn)為對比劑導(dǎo)致的腎髓質(zhì)缺血缺氧性損傷和腎小管上皮細(xì)胞毒性作用是CIN發(fā)生的兩個(gè)主要機(jī)制[14,15]。此外，對比劑可以促進(jìn)氧自由基的釋放，激活炎癥因子，并對腎小管產(chǎn)生直接的毒性作用[16]。因此，改善腎臟髓質(zhì)的供血、抑制氧化應(yīng)激及氧自由基的釋放是預(yù)防CIN發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

近年來，尼可地爾已廣泛應(yīng)用于治療缺血性心臟病。尼可地爾具有ATP敏感的鉀離子通道開放作用和類硝酸酯作用的雙重機(jī)制，能夠起到增加心肌供血及預(yù)防心絞痛發(fā)作的作用。此外，尼可地爾可以通過激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制模擬缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制，減少缺血再灌注損傷，起到心臟保護(hù)作用。既往的IONA研究及JCAD研究均顯示尼可地爾可顯著減少冠心病患者的臨床不良事件，改善患者的預(yù)后[6,7]。

然而，關(guān)于尼可地爾對CIN預(yù)防作用的研究較少。既往兩項(xiàng)研究評價(jià)了靜脈注射尼可地爾對CIN的預(yù)防作用，其結(jié)論并不一致[17,18]。我們前期的研究顯示口服尼可地爾可以減少腎功能不全患者擇期PCI后CIN的發(fā)生率[19]，但對STEMI患者而言，尚未有研究評價(jià)尼可地爾對直接PCI后CIN的預(yù)防作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期口服尼可地爾能夠明顯降低術(shù)后CIN的發(fā)生率。然而，尼可地爾的腎臟保護(hù)機(jī)制尚不明確。ATP敏感的鉀離子通道是一類分布較廣的離子通道，其特征是通道活性隨細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高而被顯著抑制，廣泛存在于心臟、腎臟、大腦皮質(zhì)神經(jīng)元及血管平滑肌細(xì)胞中[20]。Shimizu等研究顯示尼可地爾可以通過下調(diào)腎臟KIR6.2亞基的表達(dá)，抑制氧自由基的形成，并減少腎臟缺血再灌注損傷的程度[11]。另一項(xiàng)研究顯示，對于慢性腎臟疾病的患者，尼可地爾通過抑制氧化應(yīng)激減少尿蛋白[21]。然而，尼可地爾確切的腎臟保護(hù)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究是單中心的小樣量研究，其結(jié)論仍需要大型的多中心隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。此外，本研究僅觀察術(shù)后3 d腎功能的變化，長期應(yīng)用尼可地爾對腎臟的保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。值得注意的是，本研究的結(jié)果不能推廣至尿毒癥或正在接受透析的終末期腎病患者。

總之，STEMI患者圍手術(shù)期口服尼可地爾能夠降低直接PCI后CIN的發(fā)生率，這為CIN的預(yù)防提供了新的藥物選擇。