馮毅剛， 管玉芳， 沈拾亦， 黃慧， 張一靚， 賈艷濱

(1. 廣東三九腦科醫(yī)院 電生理科, 廣東 廣州 510510； 2. 暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科, 廣東 廣州 510630)

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是一種以持久的情緒低落，興趣減退為主要特征的精神疾病.研究結(jié)果顯示抑郁癥患者的大腦與健康人存在區(qū)別[1].抑郁癥患者的枕葉存在異常的結(jié)構(gòu)性與功能性變化[2-3].枕葉主要與視覺信息的加工有關(guān)，枕葉損傷可能導(dǎo)致個體與視覺相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)功能下降[4].神經(jīng)心理測驗研究也顯示抑郁癥患者的記憶和注意等視覺認(rèn)知任務(wù)成績較健康對照者下降[5]，提示抑郁癥患者視覺認(rèn)知功能的下降可能與枕葉功能損傷有關(guān).

靜息態(tài)是指個體處于清醒、閉眼和放松狀態(tài)時的腦活動，當(dāng)個體處于靜息狀態(tài)時，神經(jīng)活動以低頻節(jié)律為主.近年的研究顯示處于靜息狀態(tài)下抑郁癥患者的大腦活動與健康人也存在著顯著的差別，且患者靜息腦活動的異常與抑郁程度和癥狀表現(xiàn)呈顯著相關(guān)[6].當(dāng)抑郁癥患者的靜息狀態(tài)被擾亂時，可能會影響大腦激活/抑制的轉(zhuǎn)換，或是對無關(guān)信息的忽略，進而導(dǎo)致認(rèn)知活動的受損.

既往研究提示抑郁癥患者的視覺認(rèn)知功能損害可能與靜息狀態(tài)的枕葉功能損傷有關(guān).本研究利用腦磁圖(magnetoencephalograhy, MEG)檢測患者枕葉的θ、α頻段的能量強度和偏側(cè)性與健康對照者的差異，探討抑郁癥患者靜息狀態(tài)下枕葉低頻能量強度的變化和偏側(cè)性與注意功能的相關(guān)性及其可能機制.

1 對象與方法

1.1 一般資料

抑郁組(MDD)：2017年2月至2018年6月暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科門診的抑郁癥患者26名.

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲；②漢族，右利手；③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；④入組當(dāng)天24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分≥20分，楊氏躁狂量表(Young manic rating scale, YMRS)評分<6分；⑤既往未服用過任何精神科藥物或接受過其他精神科治療.

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴腦器質(zhì)性疾病及軀體疾病者，精神活性物質(zhì)依賴，酒精依賴者；②妊娠期或哺乳期女性；③近期接受過電抽搐治療或使用過長效作用的抗精神性藥物；④MEG掃描禁忌者.

對照組(healthy control，HC)：通過廣告招募的健康志愿者，共22名.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡、民族及受教育年限要求同病例組，且無精神疾病病史或精神疾病家族史；排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組.

所有被試者均已被告知研究目的與風(fēng)險，并簽署知情同意書；本研究獲得暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn).

1.2 方法

1.2.1 腦磁圖描記

使用4D neuroimage bti-148通道腦磁圖儀對平躺閉眼靜息被試者的腦磁信號進行描記，在鼻根、雙耳道設(shè)置定位點，描畫個體頭部模型.描記采樣率2 034.5 Hz，帶寬800 Hz，時間10 min.采集中被試頭部移動超過5 mm的數(shù)據(jù)將被丟棄.

1.2.2 腦磁數(shù)據(jù)處理

用fieldtrip工具箱[8]對腦磁圖數(shù)據(jù)進行處理分析.對原始數(shù)據(jù)進行0.5～80.0 Hz濾波，去除50 Hz的工頻干擾.每2 s數(shù)據(jù)為1個分析時程，手動去除含有噪聲的時程以及多個時程均含有噪聲的通道.隨后對數(shù)據(jù)進行獨立成分分析以移除眼動，心電等偽跡.然后平均化，采用小波變換分析對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進行時頻分析.最后分別在θ(4.0～7.0 Hz)，α(8.0～12.0 Hz)頻段對兩側(cè)枕葉區(qū)域傳感器能量值進行平均，以獲取枕葉的頻段能量值.

1.2.3 注意/警覺功能測驗

采用持續(xù)操作測驗-相同配對版(continuous performance test-identical paris, CPT-IP)檢測被試者的持續(xù)注意/警覺功能，CPT-IP在電腦屏幕上連續(xù)呈現(xiàn)數(shù)字，要求被試者當(dāng)本次出現(xiàn)的數(shù)字與前次出現(xiàn)的數(shù)字完全相同時按下反應(yīng)鍵進行反應(yīng)，不相同時則不需要做反應(yīng).CPT-IP分為2D，3D和4D共3個部分，2D部分呈現(xiàn)2位數(shù)數(shù)字，3D為3位數(shù)，4D為4位數(shù)，中間設(shè)置休息時間.被試完成測驗后軟件會綜合3部分的測驗成績自動生成測驗得分，得分越高表明注意/警覺功能越好.

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0對被試者人口學(xué)統(tǒng)計信息、臨床資料、頻段能量、CPT-IT得分進行統(tǒng)計分析，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異.組間比較采用卡方檢驗以及獨立樣本t檢驗，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析.

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

獨立樣本t檢驗及卡方檢驗顯示兩組間年齡以及性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)差異(t=1.615,P=0.114;2=0.244,P=0.621)，而抑郁組漢密爾頓抑郁量表評分顯著高于對照組(t=4.479,P<0.001).

表1 抑郁組與對照組一般人口學(xué)資料及臨床資料比較
Table 1 Demographic & Clinical characteristic of MDD & HC

組別年齡/歲男/女病程/月發(fā)作次數(shù)HAMDYMRS抑郁組22.04±4.058/1622.96±29.051.54±0.7122.62±3.720.14±0.47對照組23.50±2.047/19NANA1.77±1.451.72±1.70t/ 2-1.6150.24426.312-4.479P0.1140.621<0.001<0.001

HAMD：24項漢密爾頓抑郁量表；YMRS：楊氏躁狂量表.

2.2 枕葉θ，α頻段能量的差異

抑郁組與對照組在左、右側(cè)枕葉的θ，α頻段能量對比(圖1)，獨立樣本t檢驗顯示，抑郁組左枕葉域的θ頻段能量和α頻段能量顯著低于對照組(t=-2.512,P=0.019;t=-2.146,P=0.037).

A：抑郁組與對照組θ頻段能量差異地形圖； B：兩組α頻段能量差異地形圖.藍色越深表示抑郁組能量低于對照組的程度越大，黃色越深表示抑郁組能量高于對照組的程度越大.

A： Topographic map of theta band energy differences in MDD & HC; B: Topographic map of alpha band energy differences in MDD & HC. The darker blue indicates the energy of MDD group is lower than that of HC group; the lighter yellow indicates the energy of MDD group is higher than that of HC group.

圖1 抑郁組與對照組θ和α能量差異地形圖

Fig.1 Topographic map of energy differences in MDD & HC

2.3 抑郁組和對照組枕葉θ，α頻段能量偏側(cè)化對比

首先計算抑郁組和對照組左側(cè)能量對數(shù)值和右側(cè)能量對數(shù)值之差作為評估能量偏側(cè)化的指標(biāo)，正數(shù)代表左側(cè)能量強于右側(cè)，負(fù)數(shù)代表右側(cè)能量強于左側(cè)[9].將抑郁組和對照組的偏側(cè)化指標(biāo)進行獨立樣本t檢驗，結(jié)果顯示枕葉的θ頻段能量偏側(cè)化兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(t=-2.272,P=0.028)，α頻段能量偏側(cè)化接近差異接近有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.799,P=0.079，圖1).

2.4 抑郁組與對照組CPT-IP得分對比

獨立樣本t檢驗顯示，抑郁癥組的CPT-IP得分顯著低于對照組，抑郁組得分: 45.67±8.21；對照組得分: 52.68±5.22(t=-3.422,P=0.001，圖2).

2.5 抑郁組CPT-IP得分與枕葉能量偏側(cè)化相關(guān)分析

將抑郁組的CPT-IP得分與其的枕葉能量偏側(cè)化指標(biāo)進行相關(guān)分析.相關(guān)分析顯示，抑郁組的CPT-IP得分與患者枕葉θ、α頻段能量偏側(cè)化均呈顯著的負(fù)相關(guān)(r=-0.564,P=0.004;r=-0.434,P=0.034，圖3).

圖2 抑郁組與對照組的CPT-IP得分散點圖

Fig.2 Scatter diagram of CIP-IP scores in MDD & HC group

圖3 抑郁組枕葉θ、α能量偏側(cè)化值與CPT-IP得分相關(guān)圖

3 討論

神經(jīng)放電節(jié)律反映腦部的狀態(tài)，也是腦部實行各種功能的生理基礎(chǔ)，其異常改變可能是抑郁癥患者所表現(xiàn)出來的癥狀的內(nèi)在原因[10].本研究顯示抑郁組的注意/警覺性功能較對照組下降；抑郁組在靜息狀態(tài)下，左枕葉的θ，α頻段能量均低于對照組，且抑郁組枕葉的θ頻段能量右偏側(cè)化更為明顯.另外，患者的注意/警覺性功能與其的枕葉θ，α頻段能量偏側(cè)化呈顯著負(fù)相關(guān).

已有證據(jù)表面抑郁癥患者多個領(lǐng)域的認(rèn)知功能的缺損，并且認(rèn)知損傷可能是患者復(fù)歸社會的主要阻礙因素，因此臨床上逐漸將“認(rèn)知痊愈”作為抑郁癥的重點治療目標(biāo)之一[11].而注意功能是多種高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，因此在抑郁癥患者的認(rèn)知受損的研究中備受關(guān)注.本研究結(jié)果顯示抑郁癥患者持續(xù)注意/警覺功能受損.抑郁癥患者常自我評價在發(fā)病期間存在注意力下降的情況[12].而一項同樣采用CPT的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者對刺激的反應(yīng)時間更長，漏報數(shù)與虛報數(shù)也更多，表明患者注意維持功能受損[13].本研究與既往研究的結(jié)果共同表明抑郁癥患者在維持警覺水平上存在困難，導(dǎo)致其難以在長時間內(nèi)對關(guān)鍵信息進行及時的加工.

臨床研究表明抑郁癥患者注意功能的受損與他們大腦灰質(zhì)的異常相關(guān)[14]，提示患者注意功能受損的本質(zhì)可能是大腦結(jié)構(gòu)或功能異常的表現(xiàn).本研究顯示抑郁癥患者枕葉θ，α頻段能量異常，并呈現(xiàn)出能量右偏側(cè)化的狀態(tài).枕葉位于大腦的后部，是視覺信息處理的重要功能區(qū).近期研究證據(jù)顯示抑郁癥患者枕葉皮層皺褶的異常增多與病程和發(fā)病程度呈高度正相關(guān)，提示枕葉發(fā)育異?？赡苁且钟舭Y的一項病程預(yù)測指標(biāo)[15].既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時左側(cè)枕葉的激活不足[16].抑郁癥患者的枕葉功能異常不僅體現(xiàn)在認(rèn)知活動過程中，在靜息狀態(tài)時枕葉內(nèi)部的功能連接也存在異常增強的現(xiàn)象[3].θ，α皆為低頻振蕩，其能量增強代表大腦處于一種放松的狀態(tài)，此時大腦的活動被抑制，區(qū)域內(nèi)處于一種高度同步化狀態(tài).有研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下抑郁癥患者顳區(qū)的θ頻段能量下降，提示該區(qū)域神經(jīng)元的活性出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為過度興奮[17].療效研究則顯示物理治療和藥物治療后增強的θ頻段能量與患者癥狀的好轉(zhuǎn)有顯著的正相關(guān)[18-19]，表明大腦θ頻段能量異常與抑郁癥的發(fā)展及癥狀表現(xiàn)息息相關(guān).α頻段能量則與壓力、抑郁以及負(fù)性情緒等與抑郁癥相關(guān)的表現(xiàn)均存在關(guān)聯(lián)[20]，因此有研究者推測抑郁癥患者的α頻段能量異?？赡苁菍?dǎo)致其認(rèn)知加工異常的原因之一[21-22].早前有研究報道抑郁癥患者的皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-紋狀體環(huán)路的神經(jīng)功能存在偏側(cè)化的現(xiàn)象，也有研究者指出抑郁癥患者存在額區(qū)α頻段的不對稱性[23-24]，但尚未有研究對抑郁癥患者的枕葉功能不對稱性進行探討.而王備成等[25]指出當(dāng)個體執(zhí)行視覺的注意任務(wù)時，雙側(cè)枕葉具有顯著的激活，提示雙側(cè)枕葉是視覺注意的重要功能區(qū).針對注意缺陷多動障礙兒童的研究則顯示當(dāng)患兒執(zhí)行持續(xù)注意任務(wù)時，頂枕葉的P300潛伏期要顯著增強[26]，提示枕葉的異常可能與注意缺陷癥狀有關(guān).因此，結(jié)合抑郁癥患者注意/警覺功能下降的結(jié)果，本研究結(jié)果提示抑郁癥患者兩側(cè)枕葉的低頻能量不對稱導(dǎo)致了患者半球間功能協(xié)調(diào)性下降和半球間信息傳遞的效率下降，最終表現(xiàn)為視覺注意功能的受損.

綜上，本研究結(jié)果提示患者的枕葉在靜息狀態(tài)下存在異?；钴S以及半球間的功能協(xié)調(diào)紊亂，可能會導(dǎo)致患者在靜息狀態(tài)下無法忽略外界的干擾信息，從而影響對外界刺激的反應(yīng)性，進而持續(xù)/注意警覺功能下降.認(rèn)知功能的康復(fù)，尤其是注意功能的恢復(fù)是促進抑郁癥患者復(fù)歸社會的重要因素.未來研究可探討通過藥物治療或物理治療手段使抑郁癥患者大腦的低頻能量恢復(fù)正常化，以期提升患者的認(rèn)知功能.