靳玉瑞，康家雄 綜述 李愛秀 審校

流行性感冒，簡稱流感，是一種由流感病毒(influenza virus，IV)[1]引起的急性呼吸道感染，具有傳染性強(qiáng)、傳播快和發(fā)病率高等特點，嬰幼兒、老年人，及存在心肺基礎(chǔ)疾病或免疫力低下的患者等均屬于高危人群，易引起肺炎或其他并發(fā)癥而危及生命。在流感的防治措施中，抗IV藥物的應(yīng)用具有重要意義。目前臨床使用的抗IV一線藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制藥(neuraminidase inhibitor，NAI)，筆者重點對國內(nèi)上市NAI的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為抗流感的臨床實踐提供指導(dǎo)。

1 流感病毒及流感的傳播

IV屬正黏病毒科，是單股負(fù)鏈RNA病毒[1]?；诓《竞说鞍缀突|(zhì)蛋白的抗原性差異可將IV分為A、B和C型(或甲、乙和丙型)。其中C型流感僅引起偶發(fā)的上呼吸道感染，很少導(dǎo)致下呼吸道疾病，且極少引起流行；A型和B型流感的臨床癥狀十分相似，均可導(dǎo)致重癥，易引起流感的季節(jié)性流行；與B型流感主要感染人類不同，A型流感具有廣泛的宿主，如人、馬、豬等哺乳動物和禽類等，可交叉?zhèn)鞑?，具有較強(qiáng)的變異性和較高的重癥率[2]，以往的世界性流感均由A型IV引起[3]。

目前僅A型IV分不同亞型，根據(jù)IV表面所含血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)亞型的不同組合，可對A型IV進(jìn)行命名，如H1N1為含有H1和N1亞型的IV。迄今為止，流感的世界大流行共5次，分別是1918年西班牙H1N1流感、1957年亞洲H2N2流感、1968年香港H3N2流感、1977年俄羅斯H1N1流感和2009年新型甲型H1N1(A/H1N1pdm09)流感等，其中最嚴(yán)重的西班牙流感導(dǎo)致超過4000萬人死亡。當(dāng)前引起季節(jié)性流感的主要為A/H1N1pdm09、A/H3N2和B型IV[3]，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，季節(jié)性流感在每年可造成(300～500)萬嚴(yán)重病例，并導(dǎo)致(30～50)萬人死亡[4]。

2 已上市的抗IV藥物

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的抗IV藥物共有6種，分別是M2離子通道抑制藥類金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)，NAI類磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate，OTV)、扎那米韋(zanamivir，ZMR)和帕拉米韋(peramivir，PRV)，以及cap依賴性內(nèi)切酶抑制劑巴羅沙韋(baloxavir marboxil，BXM)。國內(nèi)上市的抗IV藥物只有M2離子通道抑制藥類和NAI類，BXM是2018年10月在美國上市的新靶點抗IV藥物，尚未進(jìn)入我國市場，而M2離子通道抑制藥對B型IV無效，且對當(dāng)前流行的A型IV幾乎完全耐藥[5]，因此《流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》(后簡稱《方案》)[6]僅推薦使用NAI進(jìn)行抗病毒治療。

3 NAI的藥理作用

NA是IV表面的一種糖蛋白，主要功能是將子代病毒顆粒的末端唾液酸(sialic acid，SA)從宿主細(xì)胞表面的HA受體上水解下來，從而釋放子代病毒；近年來還發(fā)現(xiàn)NA在病毒感染早期的附著和進(jìn)入階段發(fā)揮作用[7]。因此，NAI通過抑制NA活性，不僅能抑制IV增殖，還能阻止感染的發(fā)生，這為NAI發(fā)揮治療和預(yù)防流感的療效提供了理論基礎(chǔ)。

C型IV不含NA，而A型和B型IV的NA之間，盡管一級結(jié)構(gòu)只有30%同源，但活性中心的氨基酸殘基高度保守[8]，因此基于結(jié)構(gòu)設(shè)計研發(fā)的NAI對A型和B型IV均有抑制效果。已發(fā)現(xiàn)的A型NA有9種亞型(N1～N9)，根據(jù)基因序列差異可將其分為兩組，其中組1NA包括N1、N4、N5、N8亞型，組2包括N2、N3、N6、N7、N9亞型，研究發(fā)現(xiàn)兩組NA在活性位點處的結(jié)構(gòu)存在明顯差異[9]。

不同NA亞型結(jié)構(gòu)上的區(qū)別可能導(dǎo)致其對不同NAI的敏感性和耐藥性存在差異。酶活性研究表明，ZMR對組1NA的抑制活性高于OTV，而OTV對組2NA的抑制活性高于ZMR；PRV對N1～N9亞型的抑制活性均高于OTV和/或ZMR[10]。在日本的7個流感季(2010～2017年)中，不同NAI(OTV、ZMR和PRV)對A型NA的抑制活性均高于B型NA。3種NAI對A/H1N1pdm09和A/H3N2的IC50值均相當(dāng)，但對B型NA的IC50值存在較大差異，其中PRV最低，ZMR其次，OTV最高[11]。耐藥分析表明，當(dāng)前流行的IV對OTV、ZMR和PRV的耐藥率均較低，但A/H1N1pdm09的耐藥風(fēng)險略高于A/H3N2和B型IV[12, 13]。當(dāng)前研究最廣泛的NA突變?yōu)镠275Y(根據(jù)N1亞型排序)，其在N1亞型(包括A/H5N1和A/H1N1pdm09)中最為常見，對OTV和PRV能產(chǎn)生交叉耐藥，但對ZMR仍然敏感[14]。

4 國內(nèi)臨床使用的NAI

《方案》指出對重癥或有重癥流感高危因素的患者，應(yīng)盡早給予抗IV治療(推薦使用OTV、ZMR和PRV)，而不必等待病毒的檢測結(jié)果，尤其在發(fā)病48 h內(nèi)使用抗IV藥物能夠減少并發(fā)癥和降低病死率等[6]。臨床使用的NAI類藥物中，OTV和ZMR均為進(jìn)口或國外藥企授權(quán)國內(nèi)生產(chǎn)，分別于2001年和2009年在國內(nèi)上市，PRV為我國自主合成，于2013年在國內(nèi)上市。OTV均為口服制劑，包括膠囊劑和顆粒劑，ZMR為吸入粉霧劑，PRV為注射液劑型。以下將從藥動學(xué)、臨床用量、療效和安全性等方面分別介紹國內(nèi)臨床使用的這三種NAI。

4.1 OTV 作為臨床上唯一可口服的NAI，OTV具有很好的患者順應(yīng)性。80%的OTV在體內(nèi)被肝臟酯酶等代謝為羧酸鹽活性物質(zhì)，口服3～4 h達(dá)到血藥峰濃度，血漿半衰期為6～10 h，蛋白結(jié)合率<10%，主要以原型經(jīng)腎清除[15]。

OTV主要用于A型和B型流感的預(yù)防和治療，適用對象為成人和≥1歲的兒童。治療用量：成人75 mg，2次/d?！?歲的兒童推薦按照體重給藥：體重≤15 kg者，30 mg，2次/d；體重15～23 kg者，45 mg，2次/d；體重24～40 kg者，60 mg，2次/d；體重>40 kg者，75 mg，2次/d。療程均為5 d，重癥患者的療程可適當(dāng)延長，腎功能受損患者應(yīng)適當(dāng)減量。預(yù)防用量：每次給藥劑量同治療用量，1次/d，可服用6周[15, 16]。禤肇泉等[17]以流感樣癥狀患者為研究對象進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對照研究，其中研究組給予OTV(75 mg，2次/d，5 d)，對照組給予流感常規(guī)療法(雙黃連口服液、新康泰克及泰諾等，5 d)，發(fā)現(xiàn)研究組有效率(94.4%)明顯高于對照組(69.8%)。除用于流感，OTV聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷治療小兒手足口病比單獨使用后者的臨床療效更好[18]，OTV聯(lián)合炎琥寧治療小兒病毒性肺炎比單獨使用后者的臨床療效更好，且不良反應(yīng)更少[19]。

OTV的不良反應(yīng)較少，治療中主要出現(xiàn)胃腸道不適(惡心、嘔吐等)，隨食物服藥可減輕，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(失眠和眩暈等)[20]。作為OTV的主要暴露國，日本曾有多例服藥后精神異常甚至跳樓身亡的事件，有報道稱精神異常與藥物易透過未成年人的血腦屏障有關(guān)[21]。日本研究發(fā)現(xiàn)，使用OTV、ZMR和PRV的患者(10～19歲)均有出現(xiàn)異常行為的情形，而且不同NAI引起異常行為的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。目前日本政府禁止10～19歲的流感患者使用OTV，但被普遍接受的觀點是服用OTV或其他NAI與異常行為之間沒有因果關(guān)系[23, 24]。OTV在美國屬于妊娠C級藥物，在澳大利亞為妊娠B級藥物，而多項臨床研究表明，孕期使用OTV并不會增加新生兒不良結(jié)局和先天畸形的風(fēng)險[25, 26]。該藥不影響CYP450酶的活性，但氯吡格雷會抑制OTV代謝所需羧酸酯酶的活性，進(jìn)而減少其活性代謝物[27]。

4.2 ZMR 因口服生物利用度低(<5%)，ZMR的臨床使用劑型為吸入粉霧劑，由特定裝置經(jīng)由口腔吸入給藥。該給藥方式的生物利用度可達(dá)15%，1～2 h達(dá)到血藥峰濃度，血漿半衰期為3～5 h，蛋白結(jié)合率<10%，超過90%的ZMR以原型經(jīng)腎清除。ZMR吸入后，能在呼吸道達(dá)到很高的濃度(超過NA的IC50值的1000倍)，其中10%～20%到達(dá)肺部，其余沉積在口咽部，在吸入后10 s內(nèi)即可發(fā)揮NA抑制效應(yīng)，24 h時仍能從唾液中檢出。但該藥難以在全身達(dá)到較高的濃度，因此更適合發(fā)揮局部療效[15, 20]。

ZMR可用于A型和B型流感的預(yù)防和治療，用于治療的適用對象為成人及7歲以上兒童，推薦用量為10 mg，2次/d，療程5 d，用于預(yù)防的適用對象為成人及5歲以上兒童，推薦劑量為10 mg，1次/d，療程10 d(家庭內(nèi)預(yù)防)或28 d(季節(jié)性預(yù)防)[15, 16]。上市后的臨床試驗表明，ZMR可明顯縮短流感患者的病程，對流感疑似和確診病例的主要癥狀緩解時間和疾病緩解率均優(yōu)于安慰劑組[28]。

ZMR的總體患者順應(yīng)性較好，治療中可能出現(xiàn)消化道不適(惡心、腹瀉、嘔吐等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)(頭疼、頭暈等)，還可能引起呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)(鼻竇炎、支氣管炎、咳嗽、耳鼻喉感染等)[20]。有潛在肺病的患者使用ZMR可能發(fā)生致命的支氣管痙攣，且ZMR不能用于插管患者的霧化，因其可能造成呼吸機(jī)故障而致患者死亡[29]。當(dāng)伴有支氣管疾病的患者使用ZMR時，必須嚴(yán)格監(jiān)控，并在出現(xiàn)支氣管痙攣時立即停藥，采取支氣管擴(kuò)張等急救措施。對于孕婦而言，使用ZMR不會增加早產(chǎn)、胎兒先天畸形等風(fēng)險[26]。ZMR不影響CYP450酶的活性，因該藥的生物利用度低，故循環(huán)水平低，在臨床中未發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相互作用。

4.3 PRV 因口服生物利用度低(≤3%)，PRV的臨床使用劑型為靜脈注射劑，尤其適用于不宜接受口服或吸入給藥的患者。靜注PRV后，1 h內(nèi)血藥濃度開始升高，2～4 h達(dá)到血藥峰濃度，蛋白結(jié)合率<30%，血漿半衰期可達(dá)20 h，有90%的PRV以原型經(jīng)腎清除。對于腎功能不全的患者應(yīng)當(dāng)調(diào)整劑量，但PRV的藥動學(xué)與性別無關(guān)，年齡和體重對PRV清除的影響可忽略不計[12]。

PRV可用于A型和B型流感的治療，適用對象不限年齡。成人推薦用量為300～600 mg，≤30 d的新生兒6 mg/kg，31～90 d的嬰兒8 mg/kg，91 d～17歲兒童10 mg/kg，靜脈滴注，1次/d，療程1～5 d，重癥病例的療程可適當(dāng)延長[6]。臨床對照研究中，分別給予兩組成年住院流感患者PRV(200/400 mg，1次/d，5 d)和OTV治療(75 mg，2次/d，5 d)，發(fā)現(xiàn)PRV組和OTV組的療效總體相當(dāng)，但PRV組中感染B型IV的患者在用藥2 d內(nèi)病毒滴度的下降比OTV組更快[30]。

PRV不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和頻率同口服OTV相似，通常在用藥3 d內(nèi)出現(xiàn)，并快速減退。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，包括輕中度腹瀉、惡心和嘔吐，兒童患者還常出現(xiàn)異常行為、咳嗽和發(fā)熱等；嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎和慢性阻塞性肺病等；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是中性白細(xì)胞數(shù)量下降和QT間期延長，但無需介入治療均可恢復(fù)正常。在美國，PRV僅用于急性無并發(fā)癥的18歲以上患者，且癥狀出現(xiàn)不超過2 d[12]。鑒于該藥的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，還需嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。PRV不影響CYP酶的活性，尚無藥物相互作用的有關(guān)報道。

5 展 望

流感是一種給人類健康帶來嚴(yán)重威脅的疾病，近年來季節(jié)性流感來勢兇猛，病毒的不斷變異使攻克流感成為研究者持續(xù)關(guān)注的熱點問題。目前臨床上對重癥或有重癥流感高危因素的患者，建議盡早給予抗IV藥物治療，以遏制病情惡化。國內(nèi)推薦使用NAI類OTV、ZMR和PRV，該類藥物對當(dāng)前流行的IV具有很好的療效，且耐藥率低，安全性較好。不同NAI的劑型不同，其藥動學(xué)和適用對象存在差異，不良反應(yīng)也有所區(qū)別，臨床上應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者情況以給予適宜的NAI。此外，為防止IV變異引起流感的大流行，應(yīng)加強(qiáng)對流感季IV亞型及耐藥性的監(jiān)測，并加快新型抗IV藥物的引進(jìn)和研發(fā)，以及開展藥物聯(lián)用等研究，以便為臨床上防治流感提供更多的方案。