黃楠，任錫凱，蘇苗賞

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

肥胖是一種慢性代謝紊亂性疾病，一般認(rèn)為是由于能量攝入和消耗失衡引起，且與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)。環(huán)境因素，包括高脂飲食和久坐的生活方式，導(dǎo)致肥胖及其相關(guān)代謝紊亂的發(fā)病率急劇上升[1]。肥胖發(fā)病率的變化存在可預(yù)測(cè)的“肥胖過渡（the obesity transition）”模式，包含4 個(gè)階段：第一階段，肥胖患病率女性高于男性，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高的高于社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的，成人高于兒童；第二階段，成人患病率大幅增加，兒童增加幅度較小，性別差距縮?。坏?階段，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群肥胖患病率超過社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的人群，在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的婦女和兒童中，患病率可達(dá)到高峰；第四階段，肥胖患病率下降。我國(guó)目前處于第二階段。按此預(yù)測(cè)模式，將來我國(guó)可能面對(duì)兒童肥胖發(fā)病率的增加，這將嚴(yán)重影響整個(gè)社會(huì)的健康狀況[2]。由于肥胖的形成因素復(fù)雜，目前仍缺少普遍有效的防治手段，通過減少能量攝入，增加能量消耗的行為干預(yù)，通常長(zhǎng)期效果不佳，容易出現(xiàn)反彈。

人類和微生物有著錯(cuò)綜復(fù)雜的共生關(guān)系。胎兒腸道在母體內(nèi)時(shí)是無菌狀態(tài)，在出生后腸道菌群開始建立。成熟的人類腸道菌群具有巨大的潛在代謝能力，擁有綜合生化能力，是“一個(gè)被遺忘的器官”。健康的腸道菌群可通過分泌各種酶來參與食物的消化吸收，通過消化一些多糖來參與代謝，也參與腸黏膜屏障的形成，阻止某些致病菌的侵入，并且通過介導(dǎo)維生素合成、膽鹽代謝和異物降解，參與人體的免疫調(diào)節(jié)作用[3]。同時(shí)腸道菌群的免疫機(jī)制非常的龐大且復(fù)雜，具有極大的可能性及可塑性。因此如何利用腸道菌群來治療肥胖已經(jīng)成為近年來的研究熱點(diǎn)。本研究對(duì)腸道菌群與肥胖的關(guān)系及其防治研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)腸道菌群制劑的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 腸道菌群與肥胖發(fā)病的關(guān)系

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)人體的肥胖和II型糖尿病的發(fā)生[4]。研究表明，腸道菌群在人體內(nèi)參與控制體質(zhì)量和能量平衡[5]，腸道菌群的改變會(huì)影響機(jī)體的能量攝入和代謝情況從而改變機(jī)體表型。將肥胖小鼠或人糞便微生物移植給無菌小鼠，均可使無菌小鼠能量攝入增加從而出現(xiàn)肥胖表型[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中擬桿菌的相對(duì)比例與正常人群相比明顯下降，而厚壁菌的比例增加，并且在兩種低熱量飲食方式實(shí)驗(yàn)中，擬桿菌的相對(duì)比例隨著體質(zhì)量的減少而增加[8]。厚壁菌可將多糖轉(zhuǎn)換為可吸收的單糖類和短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），產(chǎn)生更多可吸收的能量，導(dǎo)致體質(zhì)量增加和肥胖[9]。利用宏基因組學(xué)對(duì)123例非肥胖和169例肥胖人群的腸道菌群進(jìn)行基因圖譜分析，發(fā)現(xiàn)肥胖者菌群豐度明顯降低，并伴有胰島素抵抗、血脂異常以及炎癥表型[10]。綜合以上研究結(jié)果，與正常人群相比，肥胖患者腸道菌群多樣性和擬桿菌門/厚壁菌門比值有所降低。此外，腸道菌群的產(chǎn)物和代謝物還可作用于遠(yuǎn)端器官影響肥胖相關(guān)病理生理過程：脂多糖（LPS）和SCFA作用于脂肪組織，LPS、膽汁酸、SCFA、乙醇、膽堿等作用于肝臟，菌群產(chǎn)生的活性物質(zhì)經(jīng)腸-腦軸作用于大腦。菌群可能通過影響熱量的吸收等方式影響肥胖，肥胖也可能反過來影響腸道菌群的組成。因此腸道菌群在肥胖的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。

2 肥胖干預(yù)治療對(duì)腸道菌群的影響

當(dāng)前肥胖的治療方法主要為通過飲食干預(yù)、有氧運(yùn)動(dòng)、藥物或手術(shù)降低熱量攝入及阻礙熱量吸收。這些常用的治療肥胖方法均對(duì)腸道菌群有所影響。

2.1 飲食干預(yù) 飲食干預(yù)就是限制飲食提供能量，但會(huì)給予充足的必需氨基酸、維生素、礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素，總體使攝入能量小于消耗能量，從而達(dá)到治療肥胖的效果。飲食干預(yù)有多種方法，比如極低熱量飲食（very low calorie diets，VLCD）、低碳水化合物飲食（low carbohydrate diets，LCH）和高蛋白飲食（high protein diets，HPD）療法，不同方法所限制的營(yíng)養(yǎng)素不同，但基本目的一致。但由于限制條件不同，對(duì)腸道菌群的影響也有差別，同時(shí)各自也對(duì)人體代謝有不同的影響。飲食在塑造腸道菌群的組成和功能方面起著重要作用，短期的飲食改變就能使其產(chǎn)生巨大改變[11]。在人體內(nèi)，只有10%的細(xì)胞和不到1%的基因是人類的，其余的來自胃腸道的數(shù)萬億微生物。快速積累的元基因組數(shù)據(jù)表明，改變食物攝入，特別是蛋白質(zhì)和不溶性纖維，對(duì)腸道微生物結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)節(jié)多種炎癥和代謝途徑的因素的分泌產(chǎn)生迅速而深遠(yuǎn)的影響[11-14]。飲食不僅影響腸道細(xì)菌的相對(duì)數(shù)量和絕對(duì)豐度，而且影響腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)；同時(shí)飲食來源的抗原和化合物通過影響宿主代謝及其免疫系統(tǒng)，間接影響腸道微生物群。由于肥胖人群差異性，這可能導(dǎo)致了不同的研究結(jié)果，所以個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)也是一種新興的治療手段[15]。研究發(fā)現(xiàn)，喂食高脂肪飲食（high fat diet，HFD）的小鼠與正常喂養(yǎng)的小鼠相比，HFD喂養(yǎng)的小鼠在體質(zhì)量增加的同時(shí)腸道微生物群落也發(fā)生明顯改變；HFD可以降低嗜多角桿菌、球狀梭菌、類桿菌、腸桿菌科和雙歧桿菌的含量，并且雙歧桿菌的豐度下降與體質(zhì)量、脂肪質(zhì)量、胰島素抵抗和低度炎癥呈負(fù)相關(guān)[16-17]，推測(cè)HFD可能是誘導(dǎo)肥胖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。日本人食用海藻有助于從海洋微生物到腸道微生物群的基因轉(zhuǎn)移，使腸道微生物群能夠消化藻類物種[18]，可見飲食中的細(xì)菌環(huán)境對(duì)腸道菌群的塑造也有影響。不僅是單純的對(duì)腸道菌群的組成有影響，研究發(fā)現(xiàn)飲食與微生物的定植也有關(guān)，當(dāng)喂食低脂肪、高纖維飲食時(shí)，從瘦雙胞胎小鼠得到的細(xì)菌能有效地定植和改善肥胖小鼠的過量脂肪。而被喂食HFD而低纖維的飲食時(shí)，就不會(huì)出現(xiàn)這種情況。可見在應(yīng)用腸道菌群時(shí)飲食的控制依舊必不可少[6]。

2.2 有氧運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)的減脂作用，由骨骼肌的肌因子促進(jìn)脂肪褐變引起，褐色脂肪組織的增加可提高產(chǎn)熱[19]。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練可提高胰島素敏感性，降低總膽固醇和低密度脂蛋白，減少內(nèi)臟脂肪量[20]，而內(nèi)臟脂肪被認(rèn)為是引起肥胖相關(guān)疾病的重要因素。但對(duì)于有氧運(yùn)動(dòng)如何影響腸道菌群仍缺乏足夠的研究。有研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可使青年肥胖受試者腸道菌群構(gòu)成發(fā)生改變，其中雙歧桿菌屬、梭菌屬豐度和多樣性顯著增高，瘤胃菌屬顯著降低，這可能與肥胖受試者身體形態(tài)的改善密切相關(guān)[21]。而另一項(xiàng)研究表明運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群多樣性有益[22]。另外，有研究表明運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度也可能與腸道菌群的改變有關(guān)：高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)提高擬桿菌門/厚壁菌門的比值，而低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)增加厚壁菌門的比例[23-24]。但目前對(duì)于有氧運(yùn)動(dòng)同腸道菌群的相關(guān)研究仍有局限性，若能證明其相關(guān)性，或許可以此為突破點(diǎn)，解決運(yùn)動(dòng)治療肥胖長(zhǎng)期效果不佳的問題。

2.3 藥物治療 抗肥胖藥物的研發(fā)是在多次失敗中緩慢進(jìn)步。目前在為肥胖者提供安全和有效治療研究方面仍未取得重大進(jìn)展。而目前正在臨床應(yīng)用的治療肥胖藥物中，除兼有減重作用的降糖藥外，其余用于減重的藥物主要從兩個(gè)方面入手，一為阻滯消化吸收；一為控制食欲[25]。而關(guān)于減重藥物對(duì)腸道菌群的影響仍缺少足夠的研究證實(shí)，要將這兩者聯(lián)系起來，可從代謝或腦-腸軸方面進(jìn)行深入探討和研究。

2.4 手術(shù)治療 手術(shù)治療肥胖主要是通過縮小消化道體積來減少能量攝入，包括物理縮小或植入設(shè)備，從而達(dá)到治療肥胖的作用，如縮胃手術(shù)、胃束帶、胃內(nèi)水球或是縮短小腸、胃旁路手術(shù)等。目前已有考慮在手術(shù)后應(yīng)用腸道菌群調(diào)節(jié)使手術(shù)效果更好。最近有一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受非手術(shù)型十二指腸空腸曠置術(shù)（DJBL）治療后6個(gè)月，肥胖和II型糖尿病均得到改善，平均體質(zhì)量、血紅蛋白A降低，且糞便菌群中小腸細(xì)菌的豐度增加，如變形菌門、韋永氏球菌屬，以及與體質(zhì)量降低相關(guān)的兩株乳桿菌，且這一變化可緩解肥胖和II型糖尿病癥狀[26]。進(jìn)行Roux-en-Y胃旁路術(shù)（RYGB）的肥胖小鼠與假手術(shù)小鼠相比，不僅體質(zhì)量減少且腸道菌群也發(fā)生改變。將手術(shù)小鼠糞菌移植到假手術(shù)小鼠體內(nèi)同樣觀察到體質(zhì)量降低，盡管未達(dá)到手術(shù)組水平[27]。接受RYGB手術(shù)患者的腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生變化，擬桿菌門比例增加，厚壁菌門和變形菌比例減少[28]。擬桿菌具有碳水化合物發(fā)酵、參與多糖代謝、類固醇和膽汁酸代謝的功能，可能對(duì)手術(shù)效果起到了作用。另外有一項(xiàng)RYGB與袖狀胃切除術(shù)（SG）的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，RYGB導(dǎo)致厚壁菌門和放線菌增多，擬桿菌門減少，而SG導(dǎo)致擬桿菌增多[29]。同樣是減少熱量攝入的手術(shù)，但對(duì)腸道菌群產(chǎn)生相反的效果，故減重手術(shù)與腸道菌群的關(guān)系還需進(jìn)一步探索，或許飲食是重要的關(guān)鍵點(diǎn)。

3 腸道菌群在治療肥胖方面的應(yīng)用

現(xiàn)在可用于改變腸道菌群的治療方法包括抗生素、飲食、益生菌/益生元[30-32]。盡管抗生素可直接影響腸道菌群的組分，且已有研究證實(shí)抗生素抑制腸道微生物可促進(jìn)腹溝股皮下脂肪組織和生殖腺周圍內(nèi)臟脂肪組織中米色脂肪的生成，使小鼠在HFD誘導(dǎo)下表現(xiàn)出更好的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，同時(shí)減輕脂肪重量和體質(zhì)量[33]，但仍有許多問題有待解決，比如抗生素的廣譜活性會(huì)破壞有益菌并可能破壞機(jī)體代謝，所以下文主要介紹益生菌/益生元和糞菌移植兩個(gè)方面。

3.1 益生菌/益生元 根據(jù)世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織的規(guī)定，益生菌被定義為活微生物，如果食用量足夠，就會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生健康影響[34]。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益生菌LG2055具有減少腹部脂肪和降低體質(zhì)量的作用[35]。將假絲裂桿菌SPM 1204、長(zhǎng)芽B.Longum SPM 1205和B.Longum SPM 1207這三種雙歧桿菌菌株組合喂養(yǎng)給肥胖的HFD喂養(yǎng)大鼠，7周后發(fā)現(xiàn)，與單純HFD喂養(yǎng)的大鼠比較，其體脂和脂肪積累減少，脂譜和葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)均有改善[36]。益生菌的代謝物如由腸道乳酸菌產(chǎn)生的亞油酸代謝物KetoA[10-oxo-12（Z）-十八碳烯酸]，可增加小鼠的能量消耗，從而保護(hù)小鼠免受HFD飲食引起的肥胖[37]。從韓國(guó)泡菜發(fā)酵品中分離到的植物乳桿菌HAC 01可使腸系膜脂肪庫(kù)減少，與同樣是乳桿菌的鼠李糖菌（L.rhamnosus GG，LGG）對(duì)照，發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)腸道菌群的影響不同，提示了菌株特異性效應(yīng)，提示在菌株水平對(duì)益生菌的功能特異性進(jìn)行更深入研究的必要性[38]。益生元是一種不可消化的食物成分，選擇性地刺激結(jié)腸中已建立的一種或數(shù)種細(xì)菌的生長(zhǎng)和（或）活性，從而改善宿主的健康，從而對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響[39]。HFD喂養(yǎng)小鼠補(bǔ)充益生元可控制體質(zhì)量增加、脂肪細(xì)胞增大和肥胖，降低血清和肝膽固醇水平以及胰島素抵抗[40]。健康人群中食用益生元會(huì)導(dǎo)致飽腹感，減少能量或食物攝入，以及增加飽腹感肽的水平[41]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，48名超重或肥胖成年人（BMI＞25 kg/m2）服用益生元（寡聚果糖）或安慰劑，每天21 g，為期12周，結(jié)果顯示益生元可使體質(zhì)量減少（1.0±0.4）kg，同時(shí)減少胃饑餓素（ghrelin）分泌，增加循環(huán)胃腸肽類激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平，減少熱量攝入，降低血糖和胰島素水平[42]。益生元由多種組分構(gòu)成，以后研究可專注于某種成分對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，從而做到針對(duì)性的利用益生元。

3.2 糞菌移植 近年來，作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的新技術(shù)—糞菌移植技術(shù)（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）逐步成熟并健全，通過將健康人群糞便中的菌群轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，使患者獲得健康人群的腸道菌群來治療相關(guān)的疾病[43]。該技術(shù)直接證明了共生微生物對(duì)健康和疾病的重大作用，也充分說明了靶向微生物治療疾病的有效性[44]。糞菌移植已用于治療多種胃腸道疾病，如難辨梭狀芽孢桿菌感染和炎性腸病。有研究為2組小鼠分別灌輸來自肥胖（Ob）和正常（Ln）雙胞胎的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)接受Ob組菌群的小鼠會(huì)出現(xiàn)脂肪增加和肥胖的情況，接受Ln組菌群的小鼠則維持正常狀態(tài)。由于小鼠有互食糞便的習(xí)性，故在同房喂養(yǎng)情況下，肥胖小鼠可食入瘦小鼠的糞菌，觀察到肥胖小鼠恢復(fù)正常，證明瘦小鼠的腸道微生物可以主導(dǎo)控制肥胖小鼠的腸道微生物[6]。小鼠互食糞便行為其實(shí)就是最古老的糞菌移植方式。盡管我們已經(jīng)基本確認(rèn)腸道菌群與代謝綜合征的關(guān)系，但糞菌移植應(yīng)用于肥胖治療還未有重大突破。由于多數(shù)腸道微生物無法人工培養(yǎng)，這為該技術(shù)的應(yīng)用造成了障礙。目前在厭氧菌的培養(yǎng)上已有所突破[45]，這促進(jìn)了糞菌移植進(jìn)一步的研究和應(yīng)用。

4 結(jié)束語與展望

肥胖是由多因素引起的常見疾病，通常與不良的生活方式有關(guān)，目前肥胖治療的方法和療效仍有限。腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜而穩(wěn)定的系統(tǒng)，相信在未來合理應(yīng)用腸道菌群治療肥胖將成為全新的治療方法，甚至能制定個(gè)體化的治療方案，以破解防治肥胖的全球性健康問題。