龍霞　唐昭喜　向明鈞

[摘要]動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病及腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，炎性反應(yīng)在其發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。其中，外周血的血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）和單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）作為一項(xiàng)新興的炎性指標(biāo)，在預(yù)測(cè)糖尿病和腦梗死患者的發(fā)病、病情程度及預(yù)后等方面具有重要作用。本文就外周血的PLR、MLR與2型糖尿病及急性腦梗死的相關(guān)性進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]血小板與淋巴細(xì)胞比值;單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;2型糖尿病;急性腦梗死;動(dòng)脈粥樣硬化

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）10（b）-0036-04

[Abstract] Atherosclerosis is the main pathological basis of diabetes mellitus and cerebrovascular diseases， and inflammatory reaction plays a key role in its process of the disease. Among them， platelet to lymphocyte ratio （PLR） and monocyte to lymphocyte ratio （MLR） in peripheral blood， as a new inflammatory indicators， play an important role in predicting the onset， degree， prognosis and other aspects for patients with diabetes mellitus and cerebral infarction. The progress of the correlation between PLR， MLR in peripheral blood and type 2 diabetes mellitus and acute cerebral infarction is reviewed in this article.

[Key words] Platelet to lymphocyte ratio; Monocyte to lymphocyte ratio; Type 2 diabetes mellitus; Acute cerebral infarction; Atherosclerosis

糖尿病是危害全球健康的主要疾病，預(yù)計(jì)2045年將高達(dá)6.93億[1]，其中以2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）為主。糖尿病是腦血管病的主要危險(xiǎn)因素，合并腦卒中是非糖尿病患者的1.5～6.0倍，且神經(jīng)功能損傷更重、發(fā)病年齡更小、致殘率更高、病死率更大、預(yù)后更差[2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）占我國(guó)腦卒中發(fā)病率的69.6%～70.8%[3]，病死率在發(fā)展中國(guó)家位居第二位[4]。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是T2DM和ACI發(fā)病的基礎(chǔ)，炎癥和炎性因子在AS的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。本文就外周血的血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）與T2DM及ACI的相關(guān)性進(jìn)展作一綜述。

1外周血的PLR、MLR的意義

PLR和MLR是血常規(guī)中血小板和單核細(xì)胞分別與淋巴細(xì)胞的比值，與單一細(xì)胞相比，能更準(zhǔn)確地反映機(jī)體的炎癥情況。血小板在斑塊發(fā)育、破裂以及血栓形成等過(guò)程中扮演著重要角色。淋巴細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可使其減少。單核細(xì)胞可衍生成巨噬細(xì)胞，在免疫防御中發(fā)揮重要作用。因此，PLR反映了機(jī)體炎癥、免疫及凝血等多方面的作用[5]，是炎癥和血栓形成過(guò)程的新指標(biāo)，MLR是機(jī)體炎癥與免疫相結(jié)合的指標(biāo)。最初PLR、MLR用于預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后，近年來(lái)PLR、MLR與心腦血管疾病的研究受到研究者的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)PLR、MLR對(duì)其發(fā)病及預(yù)后等方面具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。

2 PLR、MLR與AS的關(guān)系

2.1血小板與AS

血小板包括α顆粒、致密顆粒和溶酶體三種物質(zhì)，其包含了蛋白質(zhì)和血小板發(fā)揮功能所必需的化合物，α顆?？煞置诖罅康难装Y和免疫調(diào)節(jié)因子[7]，其中包括趨化因子。CXCL4和CXCL7等趨化因子參與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的募集，調(diào)節(jié)它們的活化和分化并控制其增殖和凋亡，從而在AS的進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用[8]。血小板作為一種免疫細(xì)胞，主要通過(guò)血小板-白細(xì)胞聚集體、CD40L/CD40系統(tǒng)、形成泡沫細(xì)胞、自身免疫反應(yīng)的改變等多種機(jī)制參與AS的過(guò)程[9]。且糖尿病患者的糖基化終產(chǎn)物可以增加血小板的活性，加速AS形成的進(jìn)程[10]。

2.2單核細(xì)胞與AS

單核細(xì)胞據(jù)CD14和CD16表達(dá)水平的不同，在AS的形成過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用[11]。單核-巨噬細(xì)胞在AS形成中，主要受到趨化因子的影響，CCL2使單核細(xì)胞募集到損傷部位，釋放各種炎癥因子和趨化因子，加速AS的進(jìn)展;而CXCL16對(duì)AS具有保護(hù)作用[12]。單核-巨噬細(xì)胞還分為M1促炎表型和M2抗炎表型[13]，M1表型主要向泡沫細(xì)胞分化，AS的形成主要取決于M1/M2平衡是否打破，而胰島素抵抗可以激活M1表型，加速AS的進(jìn)展。

2.3淋巴細(xì)胞與AS

免疫系統(tǒng)對(duì)AS的形成和發(fā)展具有保護(hù)和拮抗兩種作用。不同的T細(xì)胞亞型對(duì)AS的作用不同：Th1細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子參與AS斑塊的形成，其中γ-干擾素（INF-γ）起主導(dǎo)作用;Th2細(xì)胞對(duì)AS的作用較復(fù)雜，包括促進(jìn)和抑制作用，以促進(jìn)作用為主;Th17細(xì)胞有利于斑塊的穩(wěn)定，對(duì)AS具有保護(hù)作用;Treg細(xì)胞使巨噬細(xì)胞的M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，對(duì)AS具有保護(hù)作用[14-15]。B淋巴細(xì)胞也參與AS的形成。B-1細(xì)胞產(chǎn)生天然IgM抗體，可拮抗氧化的低密度脂蛋白，對(duì)AS具有保護(hù)作用[16];B-2細(xì)胞既可以分泌促炎Th1細(xì)胞，也可以分泌抗炎Th2細(xì)胞，對(duì)AS的發(fā)展具有重要調(diào)節(jié)作用[17]。

2.4 PLR、MLR與AS

石貴文[18]對(duì)125例T2DM患者頸動(dòng)脈血管超聲結(jié)果與炎性指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)T2DM合并AS患者NLR、PLR水平明顯高于單純T2DM患者，證實(shí)了NLR、PLR是AS的危險(xiǎn)因素。Ji等[19]對(duì)543例冠脈造影患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MLR是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還是預(yù)測(cè)其病變程度的獨(dú)立因子，且MLR值與Syntax評(píng)分成正相關(guān)，提示高水平MLR的冠狀動(dòng)脈狹窄程度更重。Fan等[20]對(duì)MLR與穩(wěn)定性心絞痛患者薄帽纖維粥樣硬化（thin cap fibrous atheroma，TCFA）的研究，共收集133例穩(wěn)定性心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)高水平MLR與TCFA患者的壞死中心體積成正相關(guān)，是TCFA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者的易損斑塊具有早期識(shí)別作用。

3 PLR、MLR與T2DM的關(guān)系

慢性炎癥引起的血小板激活、促血栓形成和炎性因子釋放是T2DM患者形成的機(jī)制，在其發(fā)病中起著核心作用[21]。Grossmann等[22]對(duì)前驅(qū)糖尿病和T2DM患者的炎癥和免疫反應(yīng)進(jìn)行研究，證明了炎癥和免疫標(biāo)志物參與T2DM的進(jìn)展。Mertoglu等[23]納入110例研究者，對(duì)76例非糖尿病患者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）試驗(yàn)，根據(jù)2 h血糖值分為三組，另34例糖尿病患者為第四組，比較四組的NLR、PLR值，發(fā)現(xiàn)糖尿病組的NLR、PLR明顯高于其他組，是前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者的重要預(yù)測(cè)因子。Hudzik等[24]在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后的T2DM和ST段抬高心肌梗死患者的回顧性研究中，根據(jù)PLR是否>124分為低PLR組和高PLR組，發(fā)現(xiàn)高PLR組患者的心源性休克發(fā)生率、住院率及12個(gè)月死亡率均明顯高于低PLR組，是早晚期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yue等[25]在PLR、MLR和NLR與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的研究中，發(fā)現(xiàn)MLR是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）提示，MLR≥2.25預(yù)測(cè)DR發(fā)生的靈敏度和特異度分別為47.1%和69.6%，且曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.581。

4 PLR、MLR與ACI的關(guān)系

4.1 PLR、MLR與ACI發(fā)生的關(guān)系

腦梗死發(fā)生后，缺血區(qū)的腦組織產(chǎn)生促炎介質(zhì)，外周血的免疫細(xì)胞透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，產(chǎn)生瀑布樣連鎖反應(yīng)，釋放各種炎性因子，使腦組織發(fā)生不可逆的損害[26-27]。在ACI急性期，血小板被激活，使各細(xì)胞向損傷部位募集，導(dǎo)致相應(yīng)的炎性細(xì)胞增多，但機(jī)體免疫反應(yīng)被抑制，引起淋巴細(xì)胞減少[28]。費(fèi)琳等[29]在PLR與缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）的相關(guān)研究中，收集了307例ICVD患者和同期健康體檢者，發(fā)現(xiàn)ICVD患者的PLR值顯著高于健康組，且Logistic回歸的OR值為1.012，說(shuō)明PLR值是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。提示PLR值與ICVD患者的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。

4.2 PLR、MLR與ACI嚴(yán)重程度的關(guān)系

ACI發(fā)生后，外周炎性細(xì)胞因子的釋放加劇腦組織的壞死[30]。曲天一[31]對(duì)200例ACI患者的研究，據(jù)神經(jīng)功能缺損程度分為輕、中、重度三組，發(fā)現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度與NLR、PLR顯著相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)NLR、PLR對(duì)ACI患者的預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前尚無(wú)MLR與ACI嚴(yán)重程度的相關(guān)研究，但Ren等[32]對(duì)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和ACI進(jìn)行相關(guān)研究，根據(jù)入院的LMR值分為低、中、高三組，發(fā)現(xiàn)LMR值與腦卒中嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)，即LMR值越低，腦卒中程度越重;將Rankin評(píng)分量表≥3定義為預(yù)后不良，ROC提示LMR<2.99預(yù)后不佳。所以LMR在ACI患者嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

4.3 PLR、MLR與ACI預(yù)后的關(guān)系

由于ACI發(fā)病機(jī)制及過(guò)程的復(fù)雜性，影響預(yù)后的因素也各不相同。Altintas等[33]回顧性分析57例接受血管腔內(nèi)治療的ACI患者，并進(jìn)行3年時(shí)間的隨訪，ROC顯示PLR臨界值為145.11，預(yù)測(cè)其預(yù)后的靈敏度和特異性分別為73%和69%，AUC為0.751，且PLR>145的患者死亡率將增加4～5倍。Ren等[34]對(duì)108例ACI溶栓患者進(jìn)行回顧性分析，探討LMR值與神經(jīng)功能缺損和第90天改良Rankin評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)LMR值與神經(jīng)功能損傷成負(fù)相關(guān)，LMR>3.48是患者預(yù)后良好的標(biāo)志，提示低LMR值是溶栓患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）占ACI不良預(yù)后的三分之一[35]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使其死亡率增加[36-37]。Huang等[38]納入363例ACI患者進(jìn)行1個(gè)月的隨訪，其中有77例（21.2%）發(fā)展為PSD，與低PLR組相比，高PLR組發(fā)展為PSD的優(yōu)勢(shì)比是5.154（95%CI：1.933～13.739）。因此，高水平PLR是預(yù)測(cè)PSD發(fā)生的重要標(biāo)志。

5小結(jié)與展望

PLR、MLR作為新興的炎性標(biāo)志物，具有價(jià)格便宜、性能穩(wěn)定、檢測(cè)方便及迅速等優(yōu)勢(shì)。高PLR、MLR值與T2DM和ACI患者的進(jìn)展、嚴(yán)重程度和預(yù)后等方面密切相關(guān)，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。但各研究推薦的PLR、MLR分界值不同，目前暫無(wú)統(tǒng)一的值來(lái)判定。這仍需大規(guī)模、多中心的臨床研究來(lái)解決這一臨床難題。

但值得肯定的是，PLR、MLR對(duì)T2DM和ACI的評(píng)估具有不可否認(rèn)的價(jià)值，對(duì)指導(dǎo)疾病的治療具有重要作用。但是否可通過(guò)抗炎治療改善腦血管疾病患者的預(yù)后仍有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

[18]石貴文.2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素及血小板與淋巴細(xì)胞比和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2018，22（1）：27-30.

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（收稿日期：2019-03-22? 本文編輯：任秀蘭）