王靜書，李俊杰，趙 兵

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1日間病房一病區(qū)，2消化內(nèi)科,烏魯木齊 830011)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種細(xì)胞核大于正常淋巴細(xì)胞核2倍或大于等于正常巨噬細(xì)胞核且呈彌漫性生長的大B淋巴細(xì)胞腫瘤。DLBCL為非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常見的病理類型[1]，在我國每年新發(fā)NHL中約占40%[2]。因DLBCL的細(xì)胞形態(tài)、免疫表型及臨床特征等方面均具有顯著的異質(zhì)性，所以不同亞型、不同患者在遺傳學(xué)改變、臨床特點(diǎn)、治療效果及生存情況等方面均有很大的差別。本研究收集了新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的122例老年DLBCL患者的臨床病理資料，采用生存分析及多因素分析探究各臨床病理特征對(duì)老年DLBCL患者預(yù)后的影響，比較CHOP組與R-CHOP組的療效差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年1月-2017年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的122例年齡≥60歲老年DLBCL患者的病歷資料，其中男性65例，女性57例，中位發(fā)病年齡69(60～91)歲，初診時(shí)伴隨B癥狀者24例，無B癥狀者98例。

1.2 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)包括：Ann-Arbor分期(Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)、結(jié)外起病(有、無)、最大腫塊直徑(<10 cm、≥10 cm)、體能狀態(tài)ECOG評(píng)分(0～1分、2～4分)、IPI評(píng)分(<3分、≥3分)、LDH(≤240 U/L、>240 U/L)、β2-MG(≤2.2 mg/L、>2.2 mg/L)、細(xì)胞起源根據(jù)Hans免疫分型標(biāo)準(zhǔn)[3]分為[生發(fā)中心來源(GCB)、非生發(fā)中心來源(n-GCB)]、Ki-67指數(shù)(<60%、60%～80%、>80%)、治療方案(R-CHOP組、CHOP組)等可能影響老年DLBCL患者預(yù)后的相關(guān)因素。在預(yù)后分析中，采用生存分析探究各臨床病理特征對(duì)老年DLBCL患者預(yù)后的影響，采用多因素cox回歸分析探索影響老年DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 分組、治療及療效評(píng)價(jià)方法

1.3.1 分組方法 根據(jù)免疫表型CD20陽性的患者可加用利妥昔單抗靶向治療，將122例患者分成R-CHOP組54例與CHOP組68例。

1.3.2 治療方法 CHOP方案為：環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜點(diǎn) dl ；吡柔比星50 mg/m2靜點(diǎn)dl；長春新堿 1.4 mg/m2(最大劑量2 mg)靜點(diǎn) dl；潑尼松 60 mg/(m2·d)口服 d1-5。R-CHOP方案具體為：利妥昔單 375 mg/m2靜點(diǎn) d0；CHOP方案同前。因部分老年患者基礎(chǔ)狀況差，且合并其他系統(tǒng)疾病，故化療劑量需進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整(68例CHOP方案化療的患者中8例采用了miniCHOP方案化療，54例R-CHOP方案化療的患者中7例采用了RminiCHOP方案化療)。miniCHOP方案具體為：環(huán)磷酰胺400 mg/m2靜點(diǎn) dl ；吡柔比星25 mg/m2靜點(diǎn)dl；長春新堿1 mg/m2(最大劑量2 mg)靜點(diǎn) dl；潑尼松 40 mg/(m2·d)口服 d1-5。RminiCHOP方案具體為：利妥昔單375 mg/m2靜點(diǎn)d0；miniCHOP方案同上。上述患者化療前予以止吐、護(hù)胃、保肝、堿化水化等處理，21 d為1個(gè)化療療程。122例患者中25例患者因病情進(jìn)展或?qū)τ谝痪€治療耐藥，更換為DHAP、GEMOX、GDP、DICE、ESHAP等二線方案化療。一線方案化療的中位化療療程數(shù)為4個(gè)(2～8個(gè))，80例化療療程<6個(gè)，42例化療療程為6～8個(gè)。

1.3.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)惡性淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，全部患者每2個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

1.4 隨訪采用門診、住院、電話進(jìn)行隨訪，隨訪截至2018年3月31日，中位隨訪時(shí)間15個(gè)月(6.9～33.9月)，隨訪內(nèi)容為患者生存狀況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier法對(duì)性別、Ann-Arbor分期、結(jié)外起病、最大腫塊直徑、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、LDH、β2-MG、細(xì)胞起源、Ki-67指數(shù)、治療方案等因素進(jìn)行生存分析，采用log-rank法比較上述指標(biāo)不同組間的生存差異，采用壽命表法計(jì)算患者隨訪3年生存率，采用多因素逐步cox回歸分析影響老年DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)CHOP組與R-CHOP組的CR率、PR率及總有效率進(jìn)行比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征Ann-Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期45例、Ⅲ～Ⅳ期77例。結(jié)內(nèi)起病者64例，結(jié)外起病者58例，其中起病于胃腸道24例，起病于骨、咽部各5例，起病于扁桃體、睪丸、皮膚各4例，起病于鼻部3例，起病于子宮、肝臟、肺各2例，起病于腎臟、甲狀腺、乳房各1例。最大腫塊直徑<10 cm者111例，最大腫塊直徑≥10 cm者11例。ECOG評(píng)分0～1分113例，2～4分9例。IP I評(píng)分<3分70例，IP I評(píng)分≥3分52例。122例老年DLBCL患者治療前LDH水平為38～1 248 U/L，中位值為207.9 U/L，LDH正常者為83例，LDH升高者為39例。治療前β2-MG水平為1.07～15.77 mg/L，中位值為2.95 mg/L，β2-MG正常者為25例，β2-MG升高者為97例。GCB型42例，non- GCB型80例。Ki-67指數(shù)為5%～100%，中位值為80%，Ki-67<60%者8例，Ki-67 60%～80%者56例，Ki-67>80%者58例。

2.2 患者預(yù)后分析

2.2.1 生存分析 在各臨床病理特征中，Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、最大腫塊直徑≥10 cm、ECOG評(píng)分2～4分、IPI評(píng)分≥3分、治療前LDH>240 U/L、non-GCB為老年DLBCL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，R-CHOP較CHOP方案對(duì)于老年DLBCL患者預(yù)后更有益(均P<0.05)；其結(jié)外起病、治療前β2-MG水平、Ki-67指數(shù)等指標(biāo)對(duì)患者的預(yù)后影響不明顯，見表1。

表1 臨床特征對(duì)老年DLBCL患者總生存的影響

2.2.2 多因素分析 Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分、細(xì)胞起源和治療方案為影響老年DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。其中，Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ～Ⅱ期組的6.273倍，ECOG評(píng)分2～4分組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是0～1分組的2.473倍，non-GCB組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是GCB組的4.254倍。采用R-CHOP方案能降低患者死亡率，與CHOP組比較，R-CHOP組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是CHOP組的0.482倍，見表2。

表2 影響老年DLBCL患者預(yù)后的多因素分析

2.3 療效對(duì)比采用R-CHOP方案治療的54例患者中CR35例，PR15例，總有效率92.6%。采用CHOP方案治療的68例患者中CR30例，PR23例，總有效率77.9%。R-CHOP組的CR率及總有效率均優(yōu)于CHOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同治療方案的療效對(duì)比[n(%)]

3 討論

DLBCL是一種具有很強(qiáng)侵襲性及高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，老年人是DLBCL累及的主要人群[5]。本研究中男性占53.3%，符合DLBCL以男性居多的情況[6]，中位發(fā)病年齡為69(60～91)歲，與Diebold 等[7]研究分析的結(jié)果一致。本研究中122例研究對(duì)象中有B癥狀者占19.7%，提示老年DLBCL患者起病時(shí)癥狀不典型者居多，初診時(shí)大腫塊的患者預(yù)后更差，需要及早治療，多方面評(píng)估，通過制定綜合治療方案以有效控制腫瘤進(jìn)展。根據(jù)Ann Arbor分期，本研究中Ⅲ～Ⅳ期者占63.1%、IPI評(píng)分≥3分者占42.6%，文菁菁等[8]對(duì)未按年齡分組的681例DLBCL患者的臨床特征分析中，該比例分別為51.4%、30.2%，提示老年患者起病隱匿，初診時(shí)多處于疾病晚期。

乳酸脫氫酶是機(jī)體重要的糖酵解酶，參與細(xì)胞癌變的發(fā)生與發(fā)展過程。淋巴系統(tǒng)是β2-MG的主要合成場(chǎng)所，淋巴細(xì)胞惡變時(shí)增殖明顯增快導(dǎo)致β2-MG的表達(dá)顯著升高，同時(shí)在此過程中也促進(jìn)了LDH產(chǎn)生。姬衛(wèi)國等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)β2-MG與LDH同時(shí)參與了疾病進(jìn)展且具有協(xié)同作用，聯(lián)合檢測(cè)上述兩指標(biāo)對(duì)明確病變程度及判斷疾病預(yù)后具有重要意義。Ki-67是反映細(xì)胞增殖的一種標(biāo)記物。Ki-67指數(shù)的高低不僅能體現(xiàn)陽性細(xì)胞的增殖比率，還能夠提示癌細(xì)胞的分化程度、腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移、患者的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后等，但是目前關(guān)于Ki-67表達(dá)程度對(duì)預(yù)后的影響尚存爭論。Salles等[10]研究表明，Ki-67指數(shù)越高預(yù)后越差。Jerkeman等[11]發(fā)現(xiàn)Ki-67<60%者的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間短于Ki-67在60～90%者和Ki-67>90%者，且多因素分析表明Ki-67<60%是DLBCL患者獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。Perry等[12]發(fā)現(xiàn)Ki-67對(duì)DLBCL預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中Ki-67百分?jǐn)?shù)<60%者8例，Ki-67百分?jǐn)?shù)居于60%～80%者56例，Ki-67百分?jǐn)?shù)>80%者58例，提示老年DLBCL患者以Ki-67中高表達(dá)者居多。

DLBCL是一種細(xì)胞起源多樣的腫瘤，根據(jù)基因分型可分為GCB和ABC(活化的 B 細(xì)胞樣)亞型，而目前常用免疫組化方法將其分為GCB和non-GCB兩種亞型，本研究中，以non-GCB亞型居多，而non-GCB型的中位生存時(shí)間明顯短于GCB型，且2年總生存率較后者下降接近1倍，與楊朋等研究結(jié)果類似[13]，提示non-GCB型預(yù)后極差，需要早期給與更加積極的治療以控制腫瘤負(fù)荷。在多因素分析中，non-GCB組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是GCB組的4.254倍，non-GCB型為老年DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致。

隨著20世紀(jì)90年代利妥昔單抗逐步應(yīng)用于臨床，DLBCL患者的預(yù)后顯著改善。歐洲成人淋巴瘤研究組(GELA)隨訪了399例老年DLBCL患者，R-CHOP組的CR率及3年總生存率均優(yōu)于CHOP組(75%vs64%、62%vs51%)[15]。本研究資料顯示，R-CHOP組與CHOP組的CR率分別為64.8%、44.1%，均低于GELA研究，分析可能的原因?yàn)椋篏ELA研究中所有患者均從足量開始化療，且均按8周期標(biāo)準(zhǔn)療程進(jìn)行化療，在患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制合并感染的情況下才會(huì)在后續(xù)療程中將化療劑量降低至標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%，而本研究中有10%的患者因心功能或肝腎功能較差，難以耐受足量化療，故從首次化療即采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%進(jìn)行化療，同時(shí)超過50%患者未完成6-8周期標(biāo)準(zhǔn)療程的化療。本研究中R-CHOP組與CHOP組的3年總生存率分別為60.73%、39.28%，前者與國外研究基本一致，后者稍低于國外研究，考慮利妥昔單抗對(duì)于避免老年患者病情復(fù)發(fā)及進(jìn)展具有重要作用，從而能顯著提高遠(yuǎn)期生存率。同時(shí)采用R-CHOP方案治療的患者的預(yù)后明顯優(yōu)于采用CHOP方案治療的患者，兩者的生存具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且在多因素分析中，采用R-CHOP方案治療為DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立有益因素，與趙淑清等[16]研究結(jié)果一致，故對(duì)于臨床上符合利妥昔單抗靶向治療指征的患者應(yīng)盡量使用R-CHOP方案治療以改善療效及提高生存率。

綜上所述，老年DLBCL具有獨(dú)特的臨床病理及生物學(xué)特點(diǎn)，主要包括初診時(shí)癥狀不典型、腫瘤分期晚、合并癥多、化療耐受性差等，Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分、細(xì)胞起源及治療方案為影響老年DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素。在老年DLBCL患者的治療過程中，通過對(duì)合并癥的對(duì)癥處理及對(duì)化療藥物毒副作用的有效預(yù)防，R-CHOP方案能提高老年DLBCL患者的CR率及總生存率，顯著改善患者的預(yù)后。。