李文濤，李志平，王 嬋，王 勝

近年來，腦梗死的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅我國(guó)中老年人群的身體健康及生命安全。研究表明，大面積腦梗死占急性腦梗死的10%～25%[1]，是臨床常見的危急重癥，其發(fā)病急驟、進(jìn)展迅猛、預(yù)后較差、病死率和致殘率均較高。腦心綜合征(CCS)是指由急性腦卒中、顱腦損傷、腦腫瘤及顱內(nèi)炎癥等各種顱內(nèi)病變所導(dǎo)致的繼發(fā)心臟損傷，臨床可表現(xiàn)為心肌梗死或心肌缺血、心律失常、心力衰竭等[2]。CCS是急性腦梗死的最常見并發(fā)癥，一旦腦梗死合并CCS，臨床預(yù)后不佳，病人病死率較高。研究表明，腦梗死病人發(fā)病過程中伴隨著一定程度的氧化應(yīng)激損傷及炎性因子的增高[3-4]，上述異常狀態(tài)與梗死后CCS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。丁苯酞是由芹菜籽中提取分離制成的藥物，主要成分為dl-3-正丁基苯酞，研究證實(shí)，丁苯酞具有改善腦梗死病人腦缺血狀態(tài)、修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[5]。本研究觀察丁苯酞注射液治療急性大面積腦梗死并發(fā)CCS的療效及對(duì)血清炎癥因子及氧化應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年1月我院收治的86例急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人，其中男47例，女39例，年齡44～73(57.1±4.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①參照1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為急性腦梗死，且經(jīng)腦CT或磁共振成像(MRI)檢查顯示梗死灶超過2個(gè)腦葉或者梗死灶最大徑超過5 cm；②發(fā)病時(shí)間均≤12 h；③腦梗死前無心臟病病史，發(fā)病后出現(xiàn)心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心力衰竭等表現(xiàn)；④腦梗死前心電圖未見明顯異常，發(fā)病后出現(xiàn)ST段壓低、T波異常、期前收縮及傳導(dǎo)阻滯等異常心電圖表現(xiàn)；⑤腦梗死后肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌損傷標(biāo)記物明顯升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血等其他顱內(nèi)病變病人；②合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、急性肺栓塞等病人；③孕婦及哺乳期婦女；④感染性疾病及血液病病人。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為研究組及對(duì)照組，每組43例。兩組病人在性別、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、合并疾病及梗死部位、梗死面積等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病人均給予心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)吸氧、暢通呼吸道、脫水降顱壓、預(yù)防感染、抗凝、抗血小板聚集、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。在上述基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予前列地爾注射液10 μg，加入100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每日1次。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液100 mL，靜脈輸注，每日2次，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能恢復(fù)情況 分別于治療前及治療2個(gè)療程后采用NIHSS量表對(duì)兩組病人的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較兩組病人神經(jīng)功能恢復(fù)情況。

1.3.2 心電圖變化情況 分別于治療前及治療2個(gè)療程后進(jìn)行心電圖檢查，觀察QRS波時(shí)限、ST-T段及QT間期的變化。

1.3.3 心肌損傷標(biāo)記物變化 分別于治療前及治療2個(gè)療程后檢測(cè)兩組cTnI、CK-MB、腦鈉肽(BNP)水平。

1.3.4 腦血流動(dòng)力和腦血管儲(chǔ)備能力變化 采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測(cè)兩組病人治療前及治療2個(gè)療程后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[雙側(cè)大腦中動(dòng)脈(MCA)的峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及對(duì)稱性即差值(DVp和DVm)]、脈動(dòng)指數(shù)(PI)及腦血管阻力(CVR)。

1.3.5 炎性因子及氧化應(yīng)激產(chǎn)物變化 分別于治療前及治療后第1天抽取空腹肘靜脈血5 mL，離心后分離血清。采用ELISA法檢測(cè)兩組病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，應(yīng)用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(MDA)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較 治療后，兩組病人NIHSS評(píng)分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組病人心電圖相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，兩組病人ST-T段改變、QRS波時(shí)限延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率均明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組ST-T段改變、QRS波時(shí)限延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人心電圖相關(guān)指標(biāo)比較 例(%)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組病人心肌損傷標(biāo)記物的變化比較 治療后，兩組病人cTnI、CK-MB、BNP水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人心肌損傷標(biāo)記物比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組病人腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后， 兩組病人Vp和Vm明顯高于治療前(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后Vp和Vm明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s) cm/s

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較 治療后， 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

3 討 論

大面積腦梗死是臨床較為嚴(yán)重的神經(jīng)內(nèi)科疾病，多是由大腦中動(dòng)脈主干、頸內(nèi)動(dòng)脈主干阻塞等部位所引起，往往來勢(shì)兇猛，病情急驟，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性增高，兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等血管活性物質(zhì)大量合成，血小板發(fā)生聚集，大量炎性因子釋放，冠狀動(dòng)脈發(fā)生痙攣，導(dǎo)致心肌局部缺血損傷的發(fā)生[7]。CCS病人既往均無心臟疾病病史，病人往往在發(fā)生急性腦梗死后的早期出現(xiàn)心肌缺血損傷表現(xiàn)，多表現(xiàn)為心電圖(ST-T段改變，或者QRS波時(shí)限延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng))的異常表現(xiàn)及心肌損傷標(biāo)記物(cTnI、CK-MB及BNP等)的明顯升高[8]。其中，cTnI是反映心肌壞死程度的標(biāo)志物，特異度及靈敏度均較高。BNP是反映心功能狀態(tài)的重要標(biāo)志物，當(dāng)心肌發(fā)生缺血缺氧損傷時(shí)，病人心室肌細(xì)胞BNP的合成可隨著室壁運(yùn)動(dòng)度的降低而相應(yīng)增加。故上述指標(biāo)可反映心肌損傷的情況。

研究表明，腦組織的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)腦梗死發(fā)生發(fā)展及與梗死后CCS發(fā)生具有明顯的相關(guān)性[9]。人體腦組織代謝活動(dòng)活躍，若出現(xiàn)缺血、缺氧，可迅速被感知，若腦組織發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧，可導(dǎo)致氧自由基的大量產(chǎn)生，并導(dǎo)致炎癥因子的大量釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)擴(kuò)大，加重腦組織的氧化應(yīng)激損傷，加重病人的神經(jīng)功能障礙，同時(shí)，還可進(jìn)一步誘發(fā)心肌損傷的加劇。TNF-α、IL-6是機(jī)體的重要炎性細(xì)胞因子，由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌，TNF-α可促進(jìn)腦細(xì)胞的缺血壞死，并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種黏附因子和釋放炎癥介質(zhì)，加重腦組織的炎性損傷[10]。MDA是脂質(zhì)過氧化過程的終產(chǎn)物，在一定程度上反映了機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平。

前列地爾是前列環(huán)素類藥物，具有的獨(dú)特脂微球結(jié)構(gòu)明顯延長(zhǎng)了前列環(huán)素的半衰期和治療作用時(shí)間，且脂溶性較好，可直接作用于靶器官而發(fā)揮作用，具有擴(kuò)張腦血管、抑制血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張局部缺血血管、改善局部缺血區(qū)域血流量和供血供氧的作用，并可改善微循環(huán)，降低血液黏度。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，前列地爾不僅對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)，對(duì)心肌細(xì)胞及心臟功能亦有明顯的保護(hù)效應(yīng)。丁苯酞是從芹菜籽中提取的有效成分，主要通過穿過人體血腦屏障來發(fā)揮作用。現(xiàn)代藥理研究表明，丁苯酞具有清除脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、抑制血小板聚集、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮縮小梗死區(qū)面積、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善組織缺血缺氧狀態(tài)、保護(hù)腦細(xì)胞神經(jīng)功能的作用。多項(xiàng)臨床研究表明，丁苯酞應(yīng)用于急性腦梗死病人迅速起效，生物利用度高，可明顯促進(jìn)腦組織側(cè)支循環(huán)的建立，改善腦缺血區(qū)血流量，提高局部腦組織供氧狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)功能。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞改善腦梗死的機(jī)制可能與降低血清IL-6和TNF-α的水平，抑制機(jī)體炎性損傷狀態(tài)有關(guān)。同時(shí)，丁苯酞可明顯改善體外腦缺血模型的細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激水平。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)2個(gè)療程的治療后，研究組ST-T段改變、QRS波時(shí)限延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率及NIHSS評(píng)分、cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，且研究組病人Vp和Vm明顯高于治療前及對(duì)照組，DVp和DVm明顯低于治療前及對(duì)照組。提示丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾可明顯改善急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人神經(jīng)功能，減輕心肌損傷。研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對(duì)照組，提示丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾治療急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人的療效確切，其機(jī)制可能與抑制機(jī)體炎癥因子的表達(dá)，減輕腦組織及心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。